La proteína de la influenza NS1 (NS1) es una proteína viral no estructural codificada por los segmentos del gen NS de los virus de la influenza tipo A , B y C. También codificada por este segmento está la proteína de exportación nuclear (NEP), formalmente conocida como proteína NS2 , que media la exportación de complejos de ribonucleoproteína (RNP) del virus de la influenza desde el núcleo, donde se ensamblan. [1] [2]
Caracteristicas
El NS1 del virus de la influenza A es una proteína de 26.000 Dalton. Evita la poliadenilación de los ARNm celulares para eludir las respuestas antivirales del huésped, por ejemplo, la maduración y traducción de los ARNm de interferón. NS1 también podría inhibir el empalme de pre-mRNA al unirse a una región de tallo abultado en el RNA nuclear pequeño U6 ( snRNA ). [3] Además, NS1 probablemente sea capaz de suprimir la respuesta de interferón en la célula infectada por el virus, lo que conduce a una producción de virus intacta. [4]
NS1 también se une a dsRNA . Los ensayos de unión con mutantes de la proteína NS1 establecieron que el dominio de unión al ARN de la proteína NS1 es necesario para unirse al dsRNA, así como para unirse al poliA y al snRNA U6. Además, el dsRNA compitió con el snRNA U6 por unirse a la proteína NS1, un resultado consistente con ambos RNA que comparten el mismo sitio de unión en la proteína. Como consecuencia de su unión al dsRNA, la proteína NS1 bloquea la activación de la proteína quinasa activada por dsRNA ( PKR ) in vitro. Esta quinasa fosforila la subunidad alfa del factor 2 de iniciación de la traducción eucariota (elF-2 alfa), lo que conduce a una disminución en la velocidad de iniciación de la traducción . [3] En ausencia de NS1, esta vía se inhibe durante la respuesta antiviral para detener la traducción de todas las proteínas, deteniendo así la síntesis de proteínas virales; sin embargo, la proteína NS1 del virus de la influenza es un agente que elude las defensas del huésped para permitir que ocurra la transcripción de genes virales.
La proteína NS1 se puede dividir en un dominio N terminal (unión de ARN) y C terminal (dominio efector). El dominio de unión de ARN puede apuntar a RIG-I y, por lo tanto, prevenir la activación de la inducción de respuestas de interferón . En el dominio efector, interactúa e inhibe el factor de especificidad de escisión y poliadenilación (CPSF30). CPSF30 es parte de la vía de procesamiento de los ARNm celulares y su inhibición conduce a la incapacidad del ARNm celular para ser exportado fuera del núcleo para la traducción, lo que dificulta la capacidad de la célula huésped para producir genes estimulados por interferón . [5]
Aviar
Actualmente se cree que la proteína NS1 de los virus H5N1 aviar altamente patógenos que circulan en aves de corral y aves acuáticas en el sudeste asiático es responsable de la mayor virulencia de la cepa. H5N1 NS1 se caracteriza por un único cambio de aminoácido en la posición 92. Al cambiar el aminoácido de ácido glutámico a ácido aspártico, los investigadores pudieron anular el efecto del H5N1 NS1. Este cambio de un solo aminoácido en el gen NS1 aumentó en gran medida la patogenicidad del virus de la influenza H5N1. [6] Sin embargo, el efecto del residuo 92 sobre la función de H5N1 NS1 parece ser cuestionable como lo señalaron los editores de Nature Medicine:
El artículo anterior informó originalmente que los virus H5N1 son resistentes al interferón en la línea celular SJPL. [6] Los editores desean alertar a nuestros lectores sobre tres hechos que pueden afectar esta conclusión. Primero, Ngunjiri et al. [7] han descubierto recientemente que alícuotas de la línea celular SJPL obtenidas de la Colección Americana de Cultivos Tipo estaban muy contaminadas con micoplasma. Aunque se desconoce el estado de micoplasma de las células utilizadas en el artículo original, no es posible descartar que estuvieran contaminadas. En segundo lugar, se informó originalmente que las células SJPL eran de origen porcino, pero un análisis reciente [8] ha indicado que son de origen simio. En tercer lugar, Ngunjiri et al. [7] han encontrado que los virus H5N1 son sensibles a los interferones en todas las líneas celulares probadas de múltiples especies. [9]
Patogenicidad
El hecho de que NS1 esté involucrado en la patogenicidad de los virus de la influenza A lo convierte en un buen objetivo para atenuar estos virus. Varios estudios demostraron que los virus de la influenza con deleciones parciales en las proteínas NS1 están atenuados y no causan enfermedad, pero inducen una respuesta inmunitaria protectora en diferentes especies, incluidos ratones, [10] [11] cerdos, [12] [13] caballos, [14 ] aves [15] y macacos. [16] Aunque se sabía desde hace más de una década que los virus de la influenza con deleciones parciales en las proteínas NS1 estaban atenuados, todas menos una [17] variantes de truncamiento de NS1 de los virus de la influenza A se generaron mediante mutagénesis in vitro. Wang y col. posteriormente demostró que la variante truncada naturalmente [17] tenía propensión a generar nuevas variantes cuando se pasaba en ovo. [18] Sorprendentemente, las nuevas variantes fueron excelentes candidatas a la vacuna contra la influenza atenuada con virus vivos. [18] La capacidad de atenuar los virus de la influenza mediante el truncamiento de la proteína NS1 presenta un enfoque novedoso en el diseño y desarrollo de la próxima generación de vacunas contra la influenza atenuadas para aves de corral y humanos.
Ver también
Referencias
- ^ Las proteínas del virus NEP (NS2) de la influenza B y C poseen actividades de exportación nuclear Journal of Virology, agosto de 2001, p. 7375-7383, vol. 75, núm. 16
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enlaces externos
- Base de datos del genoma de la gripe del NCBI