Proteína quinasa activada por ARN también conocida como proteína quinasa R ( PKR ), proteína quinasa activada por ARN bicatenario inducida por interferón o factor de iniciación de la traducción eucariota 2-alfa quinasa 2 ( EIF2AK2 ) es una enzima que en los seres humanos está codificada por el gen EIF2AK2 . [5] [6]
EIF2AK2 | |||||||||||||||||||||||||
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Identificadores | |||||||||||||||||||||||||
Alias | EIF2AK2 , EIF2AK1, PKR, PPP1R83, PRKR, factor de iniciación de la traducción eucariota 2 alfa quinasa 2, LEUDEN | ||||||||||||||||||||||||
Identificaciones externas | OMIM : 176871 MGI : 1353449 HomoloGene : 48134 GeneCards : EIF2AK2 | ||||||||||||||||||||||||
Número CE | 2.7.10.2 | ||||||||||||||||||||||||
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Ortólogos | |||||||||||||||||||||||||
Especies | Humano | Ratón | |||||||||||||||||||||||
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Ubicación (UCSC) | Crónicas 2: 37,1 - 37,16 Mb | Crónicas 17: 78,85 - 78,88 Mb | |||||||||||||||||||||||
Búsqueda en PubMed | [3] | [4] | |||||||||||||||||||||||
Wikidata | |||||||||||||||||||||||||
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PKR protege contra infecciones virales .
Mecanismo de acción
La proteína quinasa-R es activada por ARN bicatenario (dsRNA), introducido en las células por una infección viral. La PKR también puede ser activada por la proteína PACT o por la heparina. PKR contiene un dominio de unión de ARNdc N-terminal (dsRBD) y un dominio de quinasa C-terminal , que le confiere funciones proapoptóticas (destrucción de células). El dsRBD consta de dos copias en tándem de un motivo de unión de ARN bicatenario conservado, dsRBM1 y dsRBM2. La PKR es inducida por interferón en estado latente. Se cree que la unión al dsRNA activa la PKR al inducir la dimerización y las subsiguientes reacciones de autofosforilación . En situaciones de infección viral, el dsRNA creado por la replicación viral y la expresión génica se une al dominio N-terminal , activando la proteína. Una vez activa, PKR es capaz de fosforilar el factor de iniciación de la traducción eucariota eIF2α . Esto inhibe la traducción de ARNm celular adicional, evitando así la síntesis de proteínas virales. Dado que ElF2α está implicado en la traducción de iniciación común a partir de un codón AUG, en su lugar tiene lugar la iniciación alternativa que no es AUG. Un ejemplo de ARNm que utilizan iniciación sin AUG son los ARNm de las proteínas de choque térmico. La PKR activa también puede mediar en la activación del factor de transcripción NFkB, fosforilando su subunidad inhibidora, IkB. El NFkB activado aumenta la expresión de las citocinas de interferón, que trabajan para difundir la señal antiviral localmente. La PKR activa también puede activar el supresor de tumores PP2A que regula el ciclo celular y el metabolismo. A través de mecanismos complejos, la PKR activa también puede inducir la apoptosis celular para prevenir una mayor propagación viral.
Vía de estrés PKR
PKR está en el centro de la respuesta celular a diferentes señales de estrés como patógenos, falta de nutrientes, citocinas, irradiación, estrés mecánico o estrés ER . La vía PKR conduce a la respuesta al estrés a través de la activación de otra vía de estrés como JNK , p38 , NFkB , PP2A y fosforilación de eIF2α . El estrés ER causado por el exceso de proteínas desplegadas conduce a respuestas inflamatorias. PKR contribuye a esta respuesta al interactuar con varias quinasas inflamatorias como IKK, JNK, ElF2α, receptor de insulina y otros. Este complejo inflamatorio activado metabólicamente se denomina inflamasoma metabólico o metaflammasoma. [7] [8] PKR también participa en la respuesta de la proteína mitocondrial desplegada (UPR mt ). Aquí, PKR se induce a través del factor de transcripción AP-1 y se activa independientemente de PACT. [9] En este contexto, se ha demostrado que la PKR es relevante para la inflamación intestinal. [9]
Defensa viral
Los virus han desarrollado muchos mecanismos para contrarrestar el mecanismo PKR. Puede realizarse mediante señuelo dsRNA , degradación, ocultación del dsRNA del virus , bloqueo de dimerización, desfosforilación del sustrato o mediante un pseudosustrato .
Por ejemplo, el virus de Epstein-Barr (EBV) utiliza el gen EBER1 para producir ARNdc señuelo. Esto conduce a cánceres como el linfoma de Burkitt , la enfermedad de Hodgkin , el carcinoma nasofaríngeo y diversas leucemias .
Tipo de defensa | Virus | Molécula |
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Señuelo dsRNA | Adenovirus | ARN VAI |
Virus de Epstein Barr | EBER | |
VIH | ALQUITRÁN | |
Degradación PKR | Poliovirus | 2A pro |
ocultar dsRNA viral | Virus vaccinia | E3L |
Reovirus | σ3 | |
Virus de la gripe | NS1 | |
Bloque de dimerización | Virus de la gripe | p58 IPK |
Virus de la hepatitis C | NS5A | |
Pseudosustrato | Virus vaccinia | K3L |
VIH | Hacer encaje | |
Desfosforilación del sustrato | Virus del herpes simple | ICP34.5 |
Memoria y Aprendizaje
Ratones knockout para PKR o la inhibición de PKR en ratones mejora la memoria y el aprendizaje. [10]
Enfermedad por degeneración neuronal
En el primer informe de 2002 se demostró que el marcador inmunohistoquímico para PKR fosforilado y eIF2α se mostraba positivamente en neuronas degenerativas en el hipocampo y la corteza frontal de pacientes con enfermedad de Alzheimer (EA), lo que sugiere el vínculo entre PKR y EA. Además, muchas de estas neuronas también fueron inmunoteñidas con un anticuerpo para la proteína Tau fosforilada . [11] La PKR activada se encontró específicamente en el citoplasma y el núcleo, así como colocalizada con marcadores apoptóticos neuronales. [12] Otros estudios han evaluado los niveles de PKR en sangre y líquido cefalorraquídeo (LCR) de pacientes y controles con EA. El resultado de un análisis de las concentraciones de PKR total y fosforilada (pPKR) en células mononucleares de sangre periférica (PBMC) en 23 pacientes con EA y 19 individuos de control mostró niveles aumentados estadísticamente significativos de la proporción de PKR / PKR fosforilada en pacientes con EA en comparación con control S. [13] Las evaluaciones de los biomarcadores de LCR, tales como 1-42 , 1-40 , Tau, y fosforilados Tau en la treonina 181, han sido un uso validado en la investigación clínica como en la práctica de rutina para determinar si los pacientes tienen anormalidades del MEC y lesiones cerebrales AD . Un estudio encontró que "las concentraciones totales de PKR y pPKR estaban elevadas en sujetos con EA y con deterioro cognitivo leve amnésico con un valor de pPKR (unidades de densidad óptica) que discriminaban a los pacientes con EA de los sujetos de control con una sensibilidad del 91,1% y una especificidad del 94,3%. pacientes, los niveles totales de PKR y pPKR se correlacionan con los niveles de p181tau en LCR. Algunos pacientes con EA con niveles normales de Aß, T-tau o p181tau en LCR tenían niveles anormales de PKR total y pPKR ". [14] Se concluyó que la vía proapoptótica PKR-eIF2α podría estar involucrada en la degeneración neuronal que conduce a diversas lesiones neuropatológicas en función de la susceptibilidad neuronal.
PKR y beta amiloide
La activación de PKR puede causar la acumulación de péptido β amiloide (Aβ) a través de la des-represión de la expresión de BACE1 (enzima de escisión de APP del sitio β) en pacientes con enfermedad de Alzheimer. [15] Normalmente, la región 5 ′ no traducida (5 ′ UTR) en el promotor BACE1 inhibiría fundamentalmente la expresión del gen BACE1. Sin embargo, la expresión de BACE1 se puede activar mediante la fosforilación de eIF2a, que revierte el efecto inhibidor ejercido por BACE1 5'UTR. La fosforilación de eIF2a se desencadena por la activación de PKR. La infección viral como el virus del herpes simple (HSV) o el estrés oxidativo pueden aumentar la expresión de BACE1 mediante la activación de la vía PKR-eIF2a. [dieciséis]
Además, el aumento de la actividad de BACE1 también podría conducir a la disfunción de endosomas inducida por el fragmento carboxi-terminal escindido en β de la proteína precursora β-amiloide (APP-βCTF) de los endosomas en la EA. [17] Los endosomas son sitios de procesamiento de la proteína precursora β-amiloide (APP) altamente activos, y las anomalías del endosoma se relacionan con la expresión regulada por incremento del regulador endosómico temprano, rab5 . Éstas son la respuesta neuronal específica de enfermedad más temprana conocida en la EA. El aumento de la actividad de BACE1 conduce a la síntesis de APP-βCTF. Un nivel elevado de βCTF provoca entonces una sobreactivación de rab 5. βCTF recluta APPL1 a los endosomas rab5, donde estabiliza el GTP -rab5 activo , lo que conduce a una endocitosis patológicamente acelerada, inflamación del endosoma y transporte axonal selectivamente alterado de los endosomas rab5.
Fosforilación de PKR y Tau
Se informó anteriormente que la PKR fosforilada podría co-localizarse con la proteína Tau fosforilada en las neuronas afectadas. [18] [11] Se sabe que un inhibidor de la proteína fosfatasa-2A (inhibidor de PP2A), el ácido okadaico (OA), aumenta la fosforilación de tau, la deposición de Aβ y la muerte neuronal. Se ha estudiado que la OA también induce la fosforilación de PKR y, por tanto, la fosforilación de eIF2a. La fosforilación de eIF2a luego induce la activación del factor de transcripción 4 (ATF4), que induce la apoptosis y la translocación nuclear, lo que contribuye a la muerte neuronal. [19]
La glucógeno sintasa quinasa Aβ (GSK-3β) es responsable de la fosforilación de tau y controla varias funciones celulares, incluida la apoptosis. Otro estudio demostró que el tratamiento con tunicamicina o Aβ puede inducir la activación de PKR en células de neuroblastoma humano y puede desencadenar la activación de GSK3β, así como la fosforilación de tau. Descubrieron que en los cerebros con EA, tanto la PKR activada como la GSK3β se co-localizan con la tau fosforilada en las neuronas. En cultivos de células SH-SY5Y, tunicamicina y Aβ (1-42) activan PKR, que luego puede modular la activación de GSK-3β e inducir la fosforilación de tau, apoptosis. Todos estos procesos son atenuados por inhibidores de PKR o ARNip de PKR . PKR podría representar un punto de señalización crucial que transmite señales de estrés a las vías neuronales interactuando con el factor de transcripción o controlando indirectamente la activación de GSK3β, lo que conduce a la degeneración celular en la EA. [20]
Síndrome de alcoholismo fetal
La PKR también media en la inhibición y apoptosis de la síntesis de proteínas inducida por etanol, que está relacionada con el síndrome de alcoholismo fetal. [21]
Interacciones
Se ha demostrado que la proteína quinasa R interactúa con:
- PREGUNTE1 , [22]
- DNAJC3 , [23]
- ILF3 , [24] [25] [26] [27]
- METAP2 , [28]
- P53 , [29]
- PPP1CA , [30]
- PRKRA , [31] [32]
- STAT1 , [33] [34] y
- TARBP2 . [35] [36]
Referencias
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