Receptor quinasa A de tropomiosina
El receptor quinasa A de la tropomiosina ( TrkA ), [5] también conocido como receptor del factor de crecimiento nervioso de alta afinidad, receptor de tirosina quinasa neurotrófico tipo 1 o proteína tirosina quinasa transformadora de TRK1 es una proteína que en humanos está codificada por el gen NTRK1 . [6]
Este gen codifica un miembro de la familia del receptor neurotrófico de tirosina quinasa (NTKR) . Esta quinasa es un receptor unido a la membrana que, al unirse a la neurotrofina , se fosforila a sí mismo ( autofosforilación ) y a los miembros de la vía MAPK . La presencia de esta quinasa conduce a la diferenciación celular y puede desempeñar un papel en la especificación de subtipos de neuronas sensoriales. Las mutaciones en este gen se han asociado con insensibilidad congénita al dolor con anhidrosis , conductas de automutilación, discapacidad intelectual y / o deterioro cognitivo y ciertos cánceres . Se han encontrado variantes de corte y empalme transcripcionales alternativas de este gen, pero hasta la fecha solo se han caracterizado tres. [7]
TrkA es el receptor catalítico de alta afinidad para la neurotrofina , factor de crecimiento nervioso o "NGF". Como quinasa, TrkA media los múltiples efectos de NGF, que incluyen diferenciación neuronal , proliferación neural, respuesta de nociceptor y evitación de la muerte celular programada . [8]
La unión de NGF a TrkA conduce a una dimerización inducida por ligando, y un mecanismo propuesto por el cual este receptor y ligando interactúan es que dos receptores de TrkA se asocian con un único ligando de NGF. [9] Esta interacción conduce a un complejo dimérico de reticulación donde partes de los dominios de unión al ligando en TrkA se asocian con sus respectivos ligandos. [9] TrkA tiene cinco dominios de unión en su porción extracelular, y el dominio TrkA-d5 se pliega en un dominio similar a una inmunoglobulina que es crítico y adecuado para la unión de NGF. [10] Después de ser unido inmediatamente por NGF, el complejo NGF / TrkA se lleva desde la sinapsis al cuerpo celular a través de la endocitosis , donde luego activa el programa transcripcional dependiente de NGF.[9] Tras la activación, los residuos de tirosina se fosforilan dentro del dominio citoplásmico de TrkA, y estos residuos luego reclutan moléculas de señalización, siguiendo varias vías que conducen a la diferenciación y supervivencia de las neuronas. [11] Dos vías por las que actúa este complejo para promover el crecimiento son a través de la vía Ras / MAPK y la vía PI3K / Akt . [9]
Los tres receptores transmembrana TrkA, TrkB y TrkC (codificados por los genes NTRK1, NTRK2 y NTRK3 respectivamente) forman la familia de receptores Trk. [12] Esta familia de receptores es activada por factores proteicos de crecimiento nervioso o neurotrofinas. Además, existen otros factores neurotróficos relacionados estructuralmente con NGF: BDNF (para el factor neurotrófico derivado del cerebro), NT-3 (para la neurotrofina-3) y NT-4 (para la neurotrofina-4). Mientras que TrkA media los efectos de NGF, TrkB está ligado y activado por BDNF , NT-4 y NT-3. Además, TrkC se une y es activado por NT-3. [13]En un estudio, el gen Trk se eliminó de las células madre de los ratones embrionarios, lo que provocó una enfermedad neurológica grave, lo que provocó que la mayoría de los ratones murieran un mes después del nacimiento. [14] Por lo tanto, Trk es el mediador de los procesos de desarrollo y crecimiento de NGF, y juega un papel fundamental en el desarrollo del sistema nervioso en muchos organismos.
