La tropomiosina receptor quinasa C ( TrkC ), [5] también conocido como receptor del factor de crecimiento NT-3 , neurotrófico tirosina quinasa receptor de tipo 3 , o TrkC tirosina quinasa es una proteína que en los humanos está codificada por el NTRK3 gen . [6]
NTRK3 | |||||||||||||||||||||||||
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Identificadores | |||||||||||||||||||||||||
Alias | NTRK3 , GP145-TrkC, TRKC, gp145 (trkC), receptor neurotrófico tirosina quinasa 3 | ||||||||||||||||||||||||
Identificaciones externas | OMIM : 191316 MGI : 97385 HomoloGene : 49183 GeneCards : NTRK3 | ||||||||||||||||||||||||
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Ortólogos | |||||||||||||||||||||||||
Especies | Humano | Ratón | |||||||||||||||||||||||
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Ubicación (UCSC) | Crónicas 15: 87,86 - 88,26 Mb | Crónicas 7: 78,18 - 78,74 Mb | |||||||||||||||||||||||
Búsqueda en PubMed | [3] | [4] | |||||||||||||||||||||||
Wikidata | |||||||||||||||||||||||||
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TrkC es el receptor catalítico de alta afinidad para la neurotrofina NT-3 ( neurotrofina-3 ). Como tal, TrkC media los múltiples efectos de este factor neurotrófico , que incluye la diferenciación neuronal y la supervivencia.
El receptor TrkC es parte de la gran familia de receptores tirosina quinasas . Una "tirosina quinasa " es una enzima que es capaz de añadir un grupo fosfato a ciertas tirosinas en proteínas diana o "sustratos". Un receptor de tirosina quinasa es una "tirosina quinasa" que se encuentra en la membrana celular y se activa mediante la unión de un ligando a través de su dominio extracelular. Otro ejemplo de receptores de tirosina quinasa incluye el receptor de insulina , el receptor de IGF-1 , el receptor de proteína MuSK , el receptor del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF), etc. Las proteínas "sustrato" que son fosforiladas por TrkC incluyen PI3 quinasa .
Función
TrkC es el receptor catalítico de alta afinidad para la neurotrofina-3 (también conocida como NTF3 o NT-3). De manera similar a otros receptores NTRK y tirosina quinasas receptoras en general, la unión del ligando induce la dimerización del receptor seguida de trans-autofosforilación en tirosina conservada en el dominio intracelular (citoplasmático) del receptor. Estas tirosina conservada sirven como sitios de acoplamiento para proteínas adaptadoras que desencadenan cascadas de señalización aguas abajo. La señalización a través de PLCG1 , PI3K y RAS [ desambiguación necesaria ] , aguas abajo de NTRK3 activado, regula la supervivencia celular, la proliferación y la motilidad [7]
Además, TrkC se ha identificado como una nueva molécula de adhesión sinaptogénica responsable del desarrollo de la sinapsis excitadora. [8]
El locus TrkC codifica al menos ocho isoformas que incluyen formas sin el dominio quinasa o con inserciones de quinasa adyacentes al sitio principal de autofosforilación. Estas formas surgen por eventos de empalme alternativo y se expresan en diferentes tejidos y tipos de células. [9] La activación de NT-3 de la isoforma catalítica de TrkC promueve tanto la proliferación de células de la cresta neural como la diferenciación neuronal. Por otro lado, la unión de NT-3 a la isoforma no catalítica TrkC induce la diferenciación neuronal, pero no la proliferación neuronal [10].
Miembros de la familia
Los receptores quinasas de la tropomiosina, también conocidos como receptores de tirosina quinasa neurotróficos (Trk), juegan un papel esencial en la biología de las neuronas al mediar la señalización activada por neurotrofinas. Hay tres receptores transmembrana TrkA , TrkB y TrkC (codificados por los genes NTRK1, NTRK2 y NTRK3 respectivamente) que forman la familia de receptores Trk. [11] Esta familia de receptores es activada por neurotrofinas, incluyendo NGF (para el factor de crecimiento nervioso ), BDNF (para el factor neurotrófico derivado del cerebro ), NT-4 (para la neurotrofina-4 ) y NT-3 (para la neurotrofina-3). . Mientras que TrkA medió los efectos de NGF, TrkB está ligado y activado por BDNF , NT-4 y NT-3. Además, TrkC se une y es activado por NT-3. [12] TrkB se une a BDNF y NT-4 con más fuerza que a NT-3. TrkC se une a NT-3 con más fuerza que TrkB.
Hay otra familia de receptores NT-3 además de los Trks (TrkC y TrkB), denominada " LNGFR " (para " receptor del factor de crecimiento nervioso de baja afinidad "). A diferencia de TrkC, el LNGFR juega un papel algo menos claro en la biología de NT-3 . Algunos investigadores han demostrado que el LNGFR se une y sirve como "sumidero" de neurotrofinas. Las células que expresan tanto los receptores LNGFR como Trk podrían tener, por tanto, una mayor actividad, ya que tienen una mayor "microconcentración" de la neurotrofina. Sin embargo, también se ha demostrado que el LNGFR puede indicar a una célula que muera por apoptosis, por lo que las células que expresan el LNGFR en ausencia de receptores Trk pueden morir en lugar de vivir en presencia de una neurotrofina.
Se ha demostrado que NTRK3 es un receptor de dependencia, lo que significa que puede ser capaz de inducir la proliferación cuando se une a su ligando NT-3, sin embargo, la ausencia de NT-3 resultará en la inducción de apoptosis por NTRK3. [13]
Papel en la enfermedad
Con el paso de los años, muchos estudios han demostrado que la falta o desregulación de TrkC o el complejo TrkC: NT-3 puede estar asociado con diferentes enfermedades.
Un estudio ha demostrado que los ratones con defectos de NT-3 o TrkC presentan graves defectos sensoriales. Estos ratones tienen una nocicepción normal, pero son defectuosos en la propiocepción, la actividad sensorial responsable de localizar las extremidades en el espacio. [14]
La reducción de la expresión de TrkC se ha observado en enfermedades neurodegenerativas, como el Alzheimer (EA), el Parkinson (EP) y la enfermedad de Huntington (EH). [15] El papel de NT-3 también se estudió terapéuticamente en modelos de esclerosis lateral amiotrófica ( ELA ) con pérdida de neuronas motoras de la médula espinal que expresan TrkC [16]
Además, se ha demostrado que TrkC desempeña un papel en el cáncer. La expresión y función de los subtipos de Trk dependen del tipo de tumor. Por ejemplo, en el neuroblastoma, la expresión de TrkC se correlaciona con un buen pronóstico, pero en los cánceres de mama, próstata y páncreas, la expresión del mismo subtipo de TrkC se asocia con la progresión del cáncer y la metástasis. [17]
Papel en el cáncer
Aunque originalmente se identificó como una fusión oncogénica en 1982, [18] solo recientemente ha habido un interés renovado en la familia Trk en lo que se refiere a su papel en los cánceres humanos debido a la identificación de NTRK1 (TrkA), NTRK2 (TrkB) y NTRK3. (TrkC) fusiones de genes y otras alteraciones oncogénicas en varios tipos de tumores. Varios inhibidores de Trk están (en 2015) en ensayos clínicos y se han mostrado prometedores en la reducción de tumores humanos. [19] Se ha demostrado que la familia de receptores de neurotrofina, incluido NTRK3, induce una variedad de respuestas pleiotórpicas en las células malignas, incluida una mayor capacidad de invasión de las células tumorales y quimiotoxis . [20] Se ha demostrado un aumento de la expresión de NTRK3 en el neuroblastoma , [21] en el meduloblastoma , [22] y en los tumores cerebrales neuroectodérmicos . [23]
Metilación de NTRK3
La región promotora de NTRK3 contiene una isla CpG densa ubicada relativamente adyacente al sitio de inicio de la transcripción (TSS) . Usando matrices HumanMethylation450 , PCR cuantitativa específica de metilación (qMSP) y ensayos Methylight , se ha indicado que NTRK3 está metilado en todas las líneas celulares de CRC y no en las muestras de epitelio normal . A la luz de su metilación preferencial en los CCR y debido a su papel como receptor de neurotrofina, se ha sugerido que tiene un papel funcional en la formación de cáncer colorrectal . [24] También se ha sugerido que el estado de metilación del promotor NTRK3 es capaz de discriminar muestras de tumores de CCR del tejido normal adyacente libre de tumores. Por tanto, puede considerarse como un biomarcador para la detección molecular del CCR, especialmente en combinación con otros marcadores como SEPT9 . [25] NTRK3 también se ha indicado como uno de los genes en el panel de nueve sondas de metilación de CpG ubicadas en el promotor o en la región del exón 1 de ocho genes (incluidos DDIT3 , FES , FLT3 , SEPT5 , SEPT9, SOX1 , SOX17 y NTRK3). para la predicción del pronóstico en pacientes con ESCC (carcinoma de células escamosas de esófago). [26]
Inhibidores de TrkC (gen NTRK3) en desarrollo
Entrectinib (anteriormente RXDX-101) es un fármaco en investigación desarrollado por Ignyta, Inc., que tiene una actividad antitumoral potencial. Es un inhibidor oral de pan-TRK, ALK y ROS1 que ha demostrado su actividad antitumoral en líneas celulares tumorales murinas, humanas y modelos de tumores de xenoinjertos derivados de pacientes. In vitro, entrectinib inhibe los miembros de la familia Trk TrkA, TrkB y TrkC a concentraciones nano molares bajas. Se une en gran medida a las proteínas plasmáticas (99,5%) y puede difundirse fácilmente a través de la barrera hematoencefálica (BHE). [27]
El entrectinib ha sido aprobado por la FDA el 15 de agosto de 2019 para el tratamiento de pacientes adultos y pediátricos de 12 años o más con tumores sólidos que tienen una fusión de genes neurotróficos del receptor de tirosina quinasa [28].
Interacciones
Se ha demostrado que TrkC interactúa [ desambiguación necesaria ] con:
- SH2B2
- SQSTM1
- KIDINS220
- PTPRS [29]
- MAPK8IP3 / JIP3
- Neurotropina-3 [30] [31] [32] [33] [34]
- TβRII [35]
- DOK5 [36]
- BMPRII [37]
- PLCG1 [38] [39]
Ligandos
Los peptidomiméticos de moléculas pequeñas basados en el giro β NT-3 , con el fundamento de dirigirse al dominio extracelular del receptor TrkC, han demostrado ser agonistas de TrkC. [40] Estudios posteriores han demostrado que los peptidomiméticos con una estructura orgánica y un farmacóforo basado en la estructura de NT-3 de giro β también pueden funcionar como antagonistas de TrkC. [41]
Referencias
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Otra característica común de las neurotrofinas es que producen sus efectos fisiológicos por medio de la familia del receptor de la quinasa del receptor de la tropomiosina (Trk) (también conocida como la familia del receptor de la quinasa de la tirosina). ... Prueba los receptores. Todas las neurotrofinas se unen a una clase de receptores de tirosina quinasas altamente homólogos conocidos como receptores Trk, de los cuales se conocen tres tipos: TrkA, TrkB y TrkC. Estos receptores transmembrana son glicoproteínas cuyas masas moleculares oscilan entre 140 y 145 kDa. Cada tipo de receptor Trk tiende a unirse a neurotrofinas específicas: TrkA es el receptor de NGF, TrkB el receptor de BDNF y NT-4 y TrkC el receptor de NT-3; sin embargo, se ha observado cierta superposición en la especificidad de estos receptores. .
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