Simportador de cloruro de sodio

SLC12A3
Identificadores
Alias	SLC12A3 , NCC, NCCT, TSC, miembro 3 de la familia de portadores de solutos 12, simportador de cloruro de sodio
Identificaciones externas	OMIM : 600968 MGI : 108114 HomoloGene : 287 GeneCards : SLC12A3
Ubicación de genes ( humanos ) Chr. Cromosoma 16 (humano) [1] Banda 16q13 Comienzo 56,865,207 pb [1] Final 56,915,850 pb [1]
Ubicación de genes ( ratón ) Chr. Cromosoma 8 (ratón) [2] Banda 8 C5 | 8 46,46 cm Comienzo 94,329,201 pb [2] Final 94,366,214 pb [2]
Ontología de genes Función molecular • catión: actividad symporter cloruro • GO: proteína de unión 0001948 • actividad symporter • actividad del transportador • sodio: actividad symporter cloruro • sodio: actividad symporter cloruro de: potasio • sodio iones transmembrana transportador actividad • potasio: actividad cloruro symporter Componente celular • componente integral de la membrana • citosol • membrana plasmática • componente integral de la membrana plasmática • exosoma extracelular • membrana plasmática apical • membrana Proceso biológico • transporte transmembrana cloruro • transporte de iones • transporte transmembrana de iones de sodio • transporte de iones de sodio • transporte transmembrana • cloruro de transporte • transporte • volumen celular homeostasis • cloruro de ion homeostasis • potasio ion homeostasis • sodio ion homeostasis • potasio ion de importación a través de la membrana plasmática Fuentes: Amigo / QuickGO
Ortólogos
Especies	Humano	Ratón
Entrez	6559	20497
Ensembl	ENSG00000070915	ENSMUSG00000031766
UniProt	P55017	P59158
RefSeq (ARNm)	NM_000339 NM_001126107 NM_001126108	NM_001205311 NM_019415
RefSeq (proteína)	NP_000330 NP_001119579 NP_001119580	NP_001192240 NP_062288
Ubicación (UCSC)	Crónicas 16: 56,87 - 56,92 Mb	Crónicas 8: 94,33 - 94,37 Mb
Búsqueda en PubMed	[3]	[4]
Wikidata
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El simportador de cloruro de sodio (también conocido como cotransportador de Na ⁺ -Cl ^- , NCC o NCCT , o como el cotransportador de Na ⁺ -Cl ^- sensible a tiazidas o TSC ) es un cotransportador en el riñón que tiene la función de reabsorber sodio y cloruro iones del líquido tubular a las células del túbulo contorneado distal de la nefrona . Es un miembro de la familia de cotransportadores SLC12de cotransportadores de cloruro acoplado a cationes electroneutrales. En los seres humanos, está codificado por el gen SLC12A3 (miembro 3 de la familia de portadores de solutos 12) ubicado en 16q13 . ^[5]

La pérdida de la función del NCC causa el síndrome de Gitelman , una enfermedad autosómica recesiva caracterizada por pérdida de sal y presión arterial baja, alcalosis metabólica hipopotasémica, hipomagnesemia e hipocalciuria. ^[6] Se han identificado más de cien mutaciones diferentes en el gen NCC.

Biología molecular

El simportador de cloruro de sodio o NCC es un miembro de la familia de cotransportadores SLC12 de cotransportadores de cloruro acoplado a cationes electroneutrales, junto con los cotransportadores de cloruro de potasio (K ⁺ -Cl ^- cotransportadores o KCC), los cotransportadores de cloruro de sodio-potasio (Na ⁺ -K ⁺ -Cl ^- cotransportadores o NKCC) y miembro huérfano CIP ( proteína que interactúa con el cotransportador ) y CCC9 . La secuencia de proteínas del simportador de cloruro de sodio tiene un alto grado de identidad entre diferentes especies de mamíferos (más del 90% entre humanos, ratas y ratones). El gen SLC12A3 codifica una proteína de 1002 a 1030 residuos de aminoácidos. NCC es una proteína transmembrana , que se presume que tiene un núcleo hidrófobo de 10 o 12 dominios transmembrana con dominios intracelulares amino y carboxilo terminal . Se desconoce la estructura exacta de la proteína NCC, ya que aún no se ha cristalizado . La proteína NCC forma homodímeros en la membrana plasmática.

La N-glicosilación se produce en dos sitios de un bucle extracelular largo que conecta dos dominios transmembrana dentro del núcleo hidrófobo. Esta modificación postraduccional es necesaria para el plegado y transporte adecuados de la proteína a la membrana plasmática . ^[7]

Función

Debido a que la NCC está ubicada en la membrana apical del túbulo contorneado distal de la nefrona, se enfrenta a la luz del túbulo y está en contacto con el líquido tubular. Usando el gradiente de sodio a través de la membrana apical de las células en el túbulo contorneado distal, el simportador de cloruro de sodio transporta Na ⁺ y Cl ^- desde el líquido tubular a estas células. Luego, el Na ⁺ es bombeado fuera de la célula y hacia el torrente sanguíneo por la Na ⁺ -K ⁺ ATPasa ubicada en la membrana basal y el Cl ^- sale de las células a través del canal de cloruro basolateral ClC-Kb. El simportador de cloruro de sodio representa la absorción del 5% de la sal filtrada en el glomérulo . Se sabe que la actividad de NCC tiene dos mecanismos de control que afectan el tráfico de proteínas a la membrana plasmática y la cinética del transportador por fosforilación y desfosforilación de residuos de serina / treonina conservados.

Como el NCC tiene que estar en la membrana plasmática para funcionar, su actividad puede regularse aumentando o disminuyendo la cantidad de proteína en la membrana plasmática. Algunos moduladores de NCC, como las quinasas WNK3 y WNK4, pueden regular la cantidad de NCC en la superficie celular induciendo la inserción o eliminación, respectivamente, de la proteína de la membrana plasmática. ^{[8] [9]}

Además, muchos residuos de NCC pueden fosforilarse o desfosforilarse para activar o inhibir la captación de NCC de Na ⁺ y Cl ^- . Otros moduladores de NCC, incluida la depleción de cloruro intracelular, angiotensina II , aldosterona y vasopresina , pueden regular la actividad de NCC mediante la fosforilación de residuos conservados de serina / treonina. ^{[10] [11] [12] La} actividad de NCC puede ser inhibida por las tiazidas , razón por la cual este simportador también se conoce como el cotransportador de Na ⁺ -Cl ^- sensible a las tiazidas . ^[5]

Patología

Síndrome de Gitelman

La pérdida de la función del NCC se asocia con el síndrome de Gitelman , una enfermedad autosómica recesiva caracterizada por pérdida de sal y presión arterial baja, alcalosis metabólica hipopotasémica, hipomagnesemia e hipocalciuria. ^[6]

Se han descrito más de cien mutaciones diferentes en el gen NCC como causantes del síndrome de Gitelman, incluidas mutaciones sin sentido , desplazamiento de marco , sitio de empalme y sin sentido . Existen dos tipos diferentes de mutaciones dentro del grupo de mutaciones sin sentido que causan la pérdida de la función NCC. Las mutaciones de tipo I provocan una pérdida completa de la función de NCC, en la que la proteína sintetizada no se glicosila adecuadamente. La proteína NCC que alberga mutaciones de tipo I se retiene en el retículo endoplásmico y no puede transportarse a la superficie celular. ^[13]Las mutaciones de tipo II causan una pérdida parcial de la función de NCC en la que el cotransportador se transmite a la superficie celular pero tiene una inserción alterada en la membrana plasmática. Los NCC que albergan mutaciones de tipo II tienen propiedades cinéticas normales pero están presentes en cantidades más bajas en la superficie celular, lo que resulta en una disminución de la absorción de sodio y cloruro. ^{[14] El} NCC que alberga mutaciones de tipo II todavía está bajo el control de sus moduladores y aún puede aumentar o disminuir su actividad en respuesta a estímulos, mientras que las mutaciones de tipo I causan una pérdida completa de la función y la regulación del cotransportador. ^[15] Sin embargo, en algunos pacientes con síndrome de Gitelman, no se han encontrado mutaciones en el gen NCC a pesar de un extenso estudio genético.

Hipertensión y presión arterial

También se ha implicado que la NCC desempeña un papel en el control de la presión arterial en la población abierta, con polimorfismos comunes y mutaciones raras que alteran la función de la NCC, la reabsorción de sal renal y, presumiblemente, la presión arterial. Se ha descubierto que las personas con mutaciones raras en los genes responsables del control de la sal en el riñón, incluido el NCC, tienen una presión arterial más baja que los controles . ^{[16] El} NCC que alberga estas mutaciones tiene una función menor que el cotransportador de tipo salvaje, aunque algunas mutaciones encontradas en individuos en la población abierta parecen ser menos perjudiciales para la función del cotransportador que las mutaciones en individuos con síndrome de Gitelman. ^[15]

Además, los portadores heterocigotos de mutaciones que causan el síndrome de Gitelman (es decir, los individuos que tienen una mutación en uno de los dos alelos y no tienen la enfermedad) tienen una presión arterial más baja que los no portadores de la misma familia. ^[17]

Pseudohipoaldosteronismo tipo II

El pseudohipoaldosteronismo tipo II (PHA2), también conocido como síndrome de Gordon, es una enfermedad autosómica dominante en la que hay un aumento de la actividad de NCC que conduce a baja estatura, aumento de la presión arterial , aumento de los niveles séricos de K + , aumento de la excreción urinaria de calcio y acidosis metabólica hiperclorémica. . Sin embargo, la PHA2 no es causada por mutaciones dentro del gen NCC, sino por mutaciones en los reguladores WNK1 y WNK4 de NCC . Los pacientes responden bien al tratamiento con diuréticos de tipo tiazídico.

Ver también

• Nefrona
• Túbulo contorneado distal
• Electrolitos , como sodio y cloruro.
• Cotransportador , incluido simportador
• Presión sanguínea
• Diuréticos y tiazidas

Referencias

1. GRCh38: Ensembl release 89: ENSG00000070915 - Ensembl , mayo de 2017
2. GRCm38: Ensembl release 89: ENSMUSG00000031766 - Ensembl , mayo de 2017
3. "Referencia humana de PubMed:" . Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
4. "Referencia de PubMed del ratón:" . Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
5. Mastroianni N, De Fusco M, Zollo M, Arrigo G, Zuffardi O, Bettinelli A, Ballabio A, Casari G (agosto de 1996). "Clonación molecular, patrón de expresión y localización cromosómica del cotransportador sensible a tiazidas de Na-Cl humano (SLC12A3)". Genómica . 35 (3): 486–93. doi : 10.1006 / geno.1996.0388 . PMID 8812482 . 
6. Knoers NV, Levtchenko EN (2008). "Síndrome de Gitelman" . Orphanet J Rare Dis . 3 : 22. doi : 10.1186 / 1750-1172-3-22 . PMC 2518128 . PMID 18667063 .  
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9. Zhou B, Zhuang J, Gu D, Wang H, Cebotaru L, Guggino W, Cai H (enero de 2010). "WNK4 mejora la degradación de NCC a través de una vía lisosomal mediada por sortilina" . Revista de la Sociedad Americana de Nefrología . 21 (1): 82–92. doi : 10.1681 / ASN.2008121275 . PMC 2799281 . PMID 19875813 .  
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11. van der Lubbe N, Lim C, Fenton R, Meima M, Jan Danser A, Zietse R, Hoorn E (agosto de 2010). "La angiotensina II induce la fosforilación del cotransportador de cloruro de sodio sensible a tiazidas independiente de la aldosterona". Kidney International . 79 (1): 66–76. doi : 10.1038 / ki.2010.290 . PMID 20720527 . 
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13. de Jong JC; puede der Vliet WA; van den Heuvel LPWJ; Willems PHGM; Knoers NVAM; Bindels RJM (2002). "Expresión funcional de mutaciones en el cotransportador de NaCl humano: evidencia de mecanismos de enrutamiento deteriorados en el síndrome de Gitelman" . Revista de la Sociedad Americana de Nefrología . 13 (6): 1442-1448. doi : 10.1097 / 01.ASN.0000017904.77985.03 . PMID 12039972 . 
14. Sabath E, Meade P, Berkman J, de los Heros P, Moreno E, Bobadilla NA, Vázquez N, Ellison DH, Gamba G (2004). "Fisiopatología de mutaciones funcionales del cotransportador de Na-Cl sensible a tiazidas en la enfermedad de Gitelman". Soy J Physiol Renal Physiol . 287 (2): F195 – F203. doi : 10.1152 / ajprenal.00044.2004 . PMID 15068971 . 
15. Acuña R, Martínez de la Maza L, Ponce-Coria J, Vázquez N, Ortal-Vite P, Pacheco-Alvarez D, Bobadilla NA, Gamba G (2009). "Las mutaciones raras en SLC12A1 y SLC12A3 protegen contra la hipertensión al reducir la actividad de los cotransportadores de sal renal". Revista de hipertensión . 29 (3): 475–83. doi : 10.1097 / HJH.0b013e328341d0fd . PMID 21157372 . S2CID 205630437 .  
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17. Fava C, Montagnana M, Rosberg L, Burri P, Almgren P, Jönsson A, Wanby P, Lippi G, Minuz P, Hulthèn G, Aurell M, Melander O (2008). "Los sujetos heterocigotos para la pérdida genética de la función del cotransportador sensible a tiazidas tienen presión arterial reducida" . Tararear. Mol. Genet . 17 (3): 413–18. doi : 10.1093 / hmg / ddm318 . PMID 17981812 . 

Lectura adicional

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Enlaces externos

• Sodio + Cloruro + Simportadores en los encabezados de temas médicos (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
• Sodio + Cloruro + Simportador + Inhibidores en los Encabezamientos de Materia Médica (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .