Un producto natural es un compuesto químico o una sustancia producida por un organismo vivo, es decir, que se encuentra en la naturaleza . [2] [3] En el sentido más amplio, los productos naturales incluyen cualquier sustancia producida por la vida . [4] [5] Los productos naturales también se pueden preparar mediante síntesis química (tanto semisíntesis como síntesis total ) y han jugado un papel central en el desarrollo del campo de la química orgánica.proporcionando objetivos sintéticos desafiantes. El término producto natural también se ha extendido con fines comerciales para referirse a cosméticos, suplementos dietéticos y alimentos producidos a partir de fuentes naturales sin ingredientes artificiales añadidos. [6]
Dentro del campo de la química orgánica , la definición de productos naturales generalmente se restringe a compuestos orgánicos aislados de fuentes naturales que son producidos por las vías del metabolismo primario o secundario . [7] Dentro del campo de la química médica , la definición a menudo se restringe aún más a los metabolitos secundarios. [8] [9] Los metabolitos secundarios no son esenciales para la supervivencia, pero sin embargo proporcionan a los organismos que los producen una ventaja evolutiva. [10] Muchos metabolitos secundarios son citotóxicos y se han seleccionado y optimizado a través de la evolución para su uso como agentes de "guerra química" contra presas, depredadores y organismos competidores. [11]
Las fuentes naturales pueden conducir a la investigación básica sobre componentes bioactivos potenciales para el desarrollo comercial como compuestos principales en el descubrimiento de fármacos . [12] Aunque los productos naturales han inspirado numerosos fármacos, el desarrollo de fármacos a partir de fuentes naturales ha recibido una atención cada vez menor en el siglo XXI por parte de las empresas farmacéuticas, en parte debido a problemas de acceso y suministro no fiables, propiedad intelectual , costes y beneficios , variabilidad estacional o medioambiental de composición y pérdida de fuentes debido al aumento de las tasas de extinción . [12]
Clases
La definición más amplia de producto natural es todo lo que es producido por la vida, [4] [13] e incluye materiales bióticos (por ejemplo, madera, seda), materiales de base biológica (por ejemplo , bioplásticos , almidón de maíz), fluidos corporales (por ejemplo, leche , exudados de plantas) y otros materiales naturales (por ejemplo, suelo, carbón). Una definición más restrictiva de un producto natural es un compuesto orgánico que es sintetizado por un organismo vivo. [7] El resto de este artículo se limita a esta definición más estrecha. [ cita requerida ]
Los productos naturales pueden clasificarse según su función biológica, vía biosintética o fuente. Una estimación del número de moléculas de productos naturales es de unas 326.000. [14]
Función
Siguiendo la propuesta original de Albrecht Kossel en 1891, [15] los productos naturales a menudo se dividen en dos clases principales, los metabolitos primarios y secundarios. [16] [17] Los metabolitos primarios tienen una función intrínseca que es esencial para la supervivencia del organismo que los produce. En cambio, los metabolitos secundarios tienen una función extrínseca que afecta principalmente a otros organismos. Los metabolitos secundarios no son esenciales para la supervivencia, pero aumentan la competitividad del organismo dentro de su entorno. Debido a su capacidad para modular las vías bioquímicas y de transducción de señales, algunos metabolitos secundarios tienen propiedades medicinales útiles. [ cita requerida ]
Los productos naturales, especialmente dentro del campo de la química orgánica, a menudo se definen como metabolitos primarios y secundarios. Una definición más restrictiva que limita los productos naturales a metabolitos secundarios se usa comúnmente en los campos de la química médica y la farmacognosia . [13]
Metabolitos primarios
Los metabolitos primarios, tal como los define Kossel, son componentes de las vías metabólicas básicas necesarias para la vida. Están asociados con funciones celulares esenciales como la asimilación de nutrientes, la producción de energía y el crecimiento / desarrollo. Tienen una amplia distribución de especies que abarca muchos phyla y, con frecuencia, más de un reino . Los metabolitos primarios incluyen carbohidratos, lípidos, aminoácidos y ácidos nucleicos [16] [17] que son los componentes básicos de la vida. [18]
Los metabolitos primarios que participan en la producción de energía incluyen enzimas respiratorias y fotosintéticas . Las enzimas, a su vez, están compuestas de aminoácidos y, a menudo, cofactores no peptídicos que son esenciales para la función enzimática. [19] La estructura básica de las células y de los organismos también se compone de metabolitos primarios. Estos incluyen membranas celulares (por ejemplo, fosfolípidos ), paredes celulares (por ejemplo , peptidoglicano , quitina ) y citoesqueletos (proteínas). [20]
Los cofactores enzimáticos del metabolito primario incluyen miembros de la familia de la vitamina B. La vitamina B1 como difosfato de tiamina es una coenzima para la piruvato deshidrogenasa , la 2-oxoglutarato deshidrogenasa y la transcetolasa , todas las cuales están involucradas en el metabolismo de los carbohidratos. La vitamina B2 (riboflavina) es un componente de FMN y FAD que son necesarios para muchas reacciones redox. La vitamina B3 (ácido nicotínico o niacina), sintetizada a partir del triptófano, es un componente de las coenzimas NAD + y NADP + que a su vez son necesarias para el transporte de electrones en el ciclo de Krebs , la fosforilación oxidativa y muchas otras reacciones redox. La vitamina B5 (ácido pantoténico) es un componente de la coenzima A , un componente básico del metabolismo de carbohidratos y aminoácidos, así como la biosíntesis de ácidos grasos y policétidos. La vitamina B6 (piridoxol, piridoxal y piridoxamina) como piridoxal 5′-fosfato es un cofactor de muchas enzimas, especialmente las transaminasas, que intervienen en el metabolismo de los aminoácidos. La vitamina B12 (cobalaminas) contiene un anillo de corrina similar en estructura a la porfirina y es una coenzima esencial para el catabolismo de los ácidos grasos, así como para la biosíntesis de metionina . [21] : Capítulo 2
El ADN y el ARN que almacenan y transmiten información genética están compuestos por metabolitos primarios de ácidos nucleicos. [19]
Los primeros mensajeros son moléculas de señalización que controlan el metabolismo o la diferenciación celular . Estas moléculas de señalización incluyen hormonas y factores de crecimiento que a su vez están compuestos por péptidos, aminas biogénicas , hormonas esteroides , auxinas , giberelinas etc. Estos primeros mensajeros interactúan con receptores celulares que están compuestos por proteínas. Los receptores celulares a su vez activan segundos mensajeros que se utilizan para transmitir el mensaje extracelular a los objetivos intracelulares. Estas moléculas de señalización incluyen los metabolitos primarios nucleótidos cíclicos , diacilglicerol , etc. [22]
Metabolitos secundarios
Los metabolitos secundarios, a diferencia de los primarios, son prescindibles y no son absolutamente necesarios para la supervivencia. Además, los metabolitos secundarios suelen tener una distribución de especies estrecha. [ cita requerida ]
Los metabolitos secundarios tienen una amplia gama de funciones. Estos incluyen feromonas que actúan como moléculas de señalización social con otros individuos de la misma especie, moléculas de comunicación que atraen y activan organismos simbióticos , agentes que solubilizan y transportan nutrientes ( sideróforos, etc.) y armas competitivas ( repelentes , venenos , toxinas , etc.) que se utilizan contra competidores, presas y depredadores. [23] Para muchos otros metabolitos secundarios, se desconoce la función. Una hipótesis es que confieren una ventaja competitiva al organismo que los produce. [24] Una visión alternativa es que, en analogía con el sistema inmunológico , estos metabolitos secundarios no tienen una función específica, pero tener la maquinaria en su lugar para producir estas estructuras químicas diversas es importante y, por lo tanto, se producen y seleccionan algunos metabolitos secundarios. [25]
Las clases estructurales generales de metabolitos secundarios incluyen alcaloides , fenilpropanoides , policétidos y terpenoides . [7]
Biosíntesis
Las rutas biosintéticas que conducen a las principales clases de productos naturales se describen a continuación. [13] [21] : Capítulo 2
- Fotosíntesis o gluconeogénesis → monosacáridos → polisacáridos ( celulosa , quitina , glucógeno , etc.)
- Vía del acetato → ácidos grasos y policétidos
- Vía del shikimato → aminoácidos aromáticos y fenilpropanoides
- Vía del mevalonato y vía del metiletritritol fosfato → terpenoides y esteroides
- Aminoácidos → alcaloides
Carbohidratos
Los carbohidratos son una fuente de energía esencial para la mayoría de las formas de vida. Además, los polisacáridos formados a partir de carbohidratos más simples son componentes estructurales importantes de muchos organismos, como las paredes celulares de bacterias y plantas. [ cita requerida ]
Los carbohidratos son productos de la fotosíntesis de las plantas y la gluconeogénesis animal . La fotosíntesis produce inicialmente 3-fosfogliceraldehído , un átomo de tres carbonos que contiene azúcar (una triosa ). [21] : Capítulo 8 Esta triosa, a su vez, puede convertirse en glucosa (un átomo de seis carbonos que contiene azúcar) o una variedad de pentosas (cinco átomos de carbono que contienen azúcares) a través del ciclo de Calvin . En los animales, los tres precursores de carbono lactato o glicerol se pueden convertir en piruvato que a su vez se puede convertir en carbohidratos en el hígado. [ cita requerida ]
Acidos grasos y policétidos
A través del proceso de glucólisis, los azúcares se descomponen en acetil-CoA . En una reacción catalizada enzimáticamente dependiente de ATP, la acetil-CoA se carboxila para formar malonil-CoA . Acetil-CoA y malonil-CoA se someten a una condensación de Claisen con pérdida de dióxido de carbono para formar acetoacetil-CoA . Las reacciones de condensación adicionales producen cadenas de poli-β-ceto de peso molecular sucesivamente más alto que luego se convierten en otros policétidos . [21] : Capítulo 3 La clase de policétidos de productos naturales tiene diversas estructuras y funciones e incluye prostaglandinas y antibióticos macrólidos . [ cita requerida ]
Una molécula de acetil-CoA (la "unidad de inicio") y varias moléculas de malonil-CoA (las "unidades de extensión") son condensadas por la ácido graso sintasa para producir ácidos grasos . [21] : Capítulo 3 Los ácidos grasos son componentes esenciales de las bicapas lipídicas que forman las membranas celulares y las reservas de energía grasa en los animales. [ cita requerida ]
Fuentes
Los productos naturales se pueden extraer de las células , tejidos y secreciones de microorganismos , plantas y animales . [26] [27] Un extracto crudo ( no fraccionado ) de cualquiera de estas fuentes contendrá una variedad de compuestos químicos estructuralmente diversos y, a menudo, novedosos. La diversidad química en la naturaleza se basa en la diversidad biológica, por lo que los investigadores recolectan muestras de todo el mundo para analizar y evaluar en pantallas de descubrimiento de fármacos o bioensayos . Este esfuerzo por buscar productos naturales biológicamente activos se conoce como bioprospección . [26] [27]
La farmacognosia proporciona las herramientas para detectar, aislar e identificar productos naturales bioactivos que podrían desarrollarse para uso medicinal. Cuando un "principio activo" se aísla de una medicina tradicional u otro material biológico, esto se conoce como "acierto". A continuación, se realiza un trabajo científico y legal posterior para validar el resultado (por ejemplo, aclaración del mecanismo de acción , confirmación de que no hay conflicto de propiedad intelectual ). A esto le sigue la etapa hit to lead del descubrimiento de fármacos, en la que se producen derivados del compuesto activo en un intento por mejorar su potencia y seguridad . [28] [29] De esta manera y otras relacionadas, las medicinas modernas se pueden desarrollar directamente a partir de fuentes naturales. [ cita requerida ]
Aunque las medicinas tradicionales y otros materiales biológicos se consideran una excelente fuente de compuestos novedosos, la extracción y el aislamiento de estos compuestos puede ser un proceso lento, costoso e ineficaz. Por lo tanto, para la fabricación a gran escala, se pueden hacer intentos para producir el nuevo compuesto por síntesis total o semisíntesis. [30] Dado que los productos naturales son generalmente metabolitos secundarios con estructuras químicas complejas , su total / semisíntesis no siempre es comercialmente viable. En estos casos, se pueden hacer esfuerzos para diseñar análogos más simples con potencia y seguridad comparables que sean susceptibles de total / semisíntesis. [31]
Procariota
Bacterias
El descubrimiento fortuito y el posterior éxito clínico de la penicilina impulsaron una búsqueda a gran escala de otros microorganismos ambientales que pudieran producir productos naturales antiinfecciosos. Se recolectaron muestras de suelo y agua de todo el mundo, lo que condujo al descubrimiento de la estreptomicina (derivada de Streptomyces griseus ) y a la comprensión de que las bacterias , no solo los hongos, representan una fuente importante de productos naturales farmacológicamente activos. [33] Esto, a su vez, condujo al desarrollo de un impresionante arsenal de agentes antibacterianos y antifúngicos que incluyen anfotericina B , cloranfenicol , daptomicina y tetraciclina (de Streptomyces spp. ), [34] las polimixinas (de Paenibacillus polymyxa ), [35 ] y las rifamicinas (de Amycolatopsis rifamycinica ). [36]
Aunque la mayoría de los medicamentos derivados de bacterias se emplean como antiinfecciosos, algunos han encontrado uso en otros campos de la medicina . La toxina botulínica (de Clostridium botulinum ) y la bleomicina (de Streptomyces verticillus ) son dos ejemplos. La botulina, la neurotoxina responsable del botulismo , se puede inyectar en músculos específicos (como los que controlan el párpado) para prevenir los espasmos musculares . [32] Además, el glicopéptido bleomicina se usa para el tratamiento de varios cánceres, incluido el linfoma de Hodgkin , el cáncer de cabeza y cuello y el cáncer de testículo . [37] Las nuevas tendencias en el campo incluyen el perfil metabólico y el aislamiento de productos naturales de nuevas especies bacterianas presentes en entornos poco explorados. Los ejemplos incluyen simbiontes o endófitos de ambientes tropicales, [38] bacterias subterráneas que se encuentran a gran profundidad a través de la minería / perforación, [39] [40] y bacterias marinas . [41]
Arqueas
Debido a que muchas Archaea se han adaptado a la vida en ambientes extremos como regiones polares , manantiales termales , manantiales ácidos, manantiales alcalinos, lagos salados y la alta presión del agua del océano profundo , poseen enzimas que son funcionales en condiciones bastante inusuales. Estas enzimas son de uso potencial en las industrias alimentaria , química y farmacéutica , donde los procesos biotecnológicos frecuentemente involucran altas temperaturas, extremos de pH, altas concentraciones de sal y / o alta presión. Los ejemplos de enzimas identificadas hasta la fecha incluyen amilasas , pululanasas , ciclodextrina glicosiltransferasas , celulasas , xilanasas , quitinasas , proteasas , alcohol deshidrogenasa y esterasas . [42] Las arqueas también representan una fuente de compuestos químicos novedosos , por ejemplo, éteres de isoprenil glicerol 1 y 2 de Thermococcus S557 y Methanocaldococcus jannaschii , respectivamente. [43]
Eucariota
Hongos
Varios medicamentos antiinfecciosos se han derivado de hongos, entre ellos la penicilina y las cefalosporinas (fármacos antibacterianos de Penicillium chrysogenum y Cephalosporium acremonium , respectivamente) [33] y griseofulvina (un fármaco antifúngico de Penicillium griseofulvum ). [44] Otros metabolitos fúngicos de utilidad medicinal incluyen lovastatina (de Pleurotus ostreatus ), que se convirtió en el líder de una serie de medicamentos que reducen los niveles de colesterol , ciclosporina (de Tolypocladium inflatum ), que se usa para suprimir la respuesta inmunitaria después de operaciones de trasplante de órganos , y ergometrina (de Claviceps spp.), que actúa como vasoconstrictor y se usa para prevenir hemorragias después del parto. [21] : El Capítulo 6 Asperlicina (de Aspergillus alliaceus ) es otro ejemplo. La asperlicina es un antagonista novedoso de la colecistoquinina , un neurotransmisor que se cree que está involucrado en los ataques de pánico y que podría usarse para tratar la ansiedad . [ cita requerida ]
Plantas
Las plantas son una fuente importante de compuestos químicos ( fitoquímicos ) complejos y de gran diversidad estructural ; esta diversidad estructural se atribuye en parte a la selección natural de organismos que producen compuestos potentes para disuadir la herbivoría ( elementos disuasorios de la alimentación ). [46] Las principales clases de fitoquímicos incluyen fenoles , polifenoles , taninos , terpenos y alcaloides . [47] Aunque la cantidad de plantas que se han estudiado extensamente es relativamente pequeña, ya se han identificado muchos productos naturales farmacológicamente activos. Ejemplos clínicamente útiles incluyen los agentes anticancerosos paclitaxel y mepesuccinato de omacetaxina (de Taxus brevifolia y Cephalotaxus harringtonii , respectivamente), [48] el agente antipalúdico artemisinina (de Artemisia annua ), [49] y el inhibidor de la acetilcolinesterasa galantamina (de Galanthus spp.). utilizado para tratar la enfermedad de Alzheimer . [50] Otras drogas derivadas de plantas, usadas con fines medicinales y / o recreativos incluyen morfina , cocaína , quinina , tubocurarina , muscarina y nicotina . [21] : Capítulo 6
Animales
Los animales también representan una fuente de productos naturales bioactivos. En particular, los animales venenosos como serpientes, arañas, escorpiones, orugas, abejas, avispas, ciempiés, hormigas, sapos y ranas han atraído mucha atención. Esto se debe a que los componentes del veneno (péptidos, enzimas, nucleótidos, lípidos, aminas biogénicas, etc.) a menudo tienen interacciones muy específicas con un objetivo macromolecular en el cuerpo (por ejemplo, α-bungarotoxina de cobras ). [52] [53] Al igual que con los disuasivos de la alimentación de las plantas, esta actividad biológica se atribuye a la selección natural, los organismos capaces de matar o paralizar a sus presas y / o defenderse de los depredadores tienen más probabilidades de sobrevivir y reproducirse. [53]
Debido a estas interacciones químicas específicas con el objetivo, los componentes del veneno han demostrado ser herramientas importantes para estudiar receptores , canales iónicos y enzimas . En algunos casos, también han servido como líderes en el desarrollo de nuevos fármacos. Por ejemplo, la teprótida, un péptido aislado del veneno de la víbora brasileña Bothrops jararaca , fue líder en el desarrollo de los agentes antihipertensivos cilazapril y captopril . [53] Además, la echistatina, una desintegrina del veneno de la víbora de escamas de sierra Echis carinatus, fue un líder en el desarrollo del fármaco antiplaquetario tirofibán . [54]
Además de los animales terrestres y anfibios descritos anteriormente, se han examinado muchos animales marinos en busca de productos naturales farmacológicamente activos, con corales , esponjas , tunicados , caracoles marinos y briozoos que producen sustancias químicas con interesantes actividades analgésicas , antivirales y anticancerígenas . [55] Dos ejemplos desarrollados para uso clínico incluyen ω- conotoxina (del caracol marino Conus magus ) [56] [51] y ecteinascidina 743 (del tunicado Ecteinascidia turbinata ). [57] El primero, ω-conotoxina, se usa para aliviar el dolor severo y crónico, [51] [56] mientras que el segundo, la ecteinascidina 743 se usa para tratar el sarcoma de tejido blando metastásico . [58] Otros productos naturales derivados de animales marinos y bajo investigación como posibles terapias incluyen los agentes antitumorales discodermolida (de la esponja Discodermia dissoluta ), [59] eleuterobina (del coral Erythropodium caribaeorum ) y las briostatinas (del briozoo Bugula neritina ). [59]
Usos médicos
Los productos naturales a veces tienen actividad farmacológica que puede ser de beneficio terapéutico en el tratamiento de enfermedades. [60] [61] [62] Además, se pueden preparar análogos sintéticos de productos naturales con mayor potencia y seguridad y, por lo tanto, los productos naturales se utilizan a menudo como puntos de partida para el descubrimiento de fármacos . Los componentes de productos naturales han inspirado numerosos esfuerzos de descubrimiento de fármacos que finalmente obtuvieron la aprobación como nuevos fármacos [63] [64]
Medicina tradicional
Los pueblos indígenas y las civilizaciones antiguas experimentaron con varias partes de plantas y animales para determinar qué efecto podrían tener. [45] A través de ensayo y error en casos aislados, los curanderos tradicionales o chamanes encontraron algunas fuentes para proporcionar un efecto terapéutico, lo que representa el conocimiento de una droga cruda que se transmitió de generación en generación en prácticas como la medicina tradicional china y el Ayurveda . [45] [65] Los extractos de algunos productos naturales llevaron al descubrimiento moderno de sus componentes activos y, finalmente, al desarrollo de nuevos fármacos. [45] [66]
Medicamentos modernos derivados de productos naturales
Una gran cantidad de medicamentos recetados actualmente se han derivado directamente o se han inspirado en productos naturales. [1] [67]
Algunos de los medicamentos a base de productos naturales más antiguos son los analgésicos . Se sabe desde la antigüedad que la corteza del sauce tiene propiedades analgésicas. Esto se debe a la presencia del producto natural salicina que, a su vez, puede hidrolizarse en ácido salicílico . Un derivado sintético del ácido acetilsalicílico mejor conocido como aspirina es un analgésico ampliamente utilizado. Su mecanismo de acción es la inhibición de la enzima ciclooxigenasa (COX). [68] Otro ejemplo notable es el opio que se extrae del látex de Papaver somniferous (una planta de amapola en flor). El componente narcótico más potente del opio es el alcaloide morfina, que actúa como agonista del receptor de opioides . [69] Un ejemplo más reciente es el analgésico ziconotida bloqueador de los canales de calcio de tipo N, que se basa en una toxina de caracol cónico de péptido cíclico (ω- conotoxina MVIIA) de la especie Conus magus . [70]
Un número importante de antiinfecciosos se basan en productos naturales. [27] El primer antibiótico descubierto, la penicilina , se aisló del moho Penicillium . La penicilina y los betalactámicos relacionados actúan inhibiendo la enzima transpeptidasa DD que necesitan las bacterias para reticular el peptidoglicano y formar la pared celular. [71]
Varios medicamentos de productos naturales se dirigen a la tubulina , que es un componente del citoesqueleto . Estos incluyen el inhibidor de la polimerización de tubulina colchicina aislado de Colchicum autumnale (planta con flores de azafrán de otoño), que se usa para tratar la gota . [72] La colchicina se biosintetiza a partir de los aminoácidos fenilalanina y triptófano . El paclitaxel , por el contrario, es un estabilizador de polimerización de tubulina y se utiliza como fármaco quimioterapéutico . El paclitaxel se basa en el taxol , producto natural terpenoide , que se aísla de Taxus brevifolia (el tejo del Pacífico). [73]
Una clase de fármacos ampliamente utilizados para reducir el colesterol son los inhibidores de la HMG-CoA reductasa , por ejemplo, la atorvastatina . Estos se desarrollaron a partir de mevastatina , un policétido producido por el hongo Penicillium citrinum . [74] Por último, se utilizan varios medicamentos de productos naturales para tratar la hipertensión y la insuficiencia cardíaca congestiva. Estos incluyen la enzima convertidora de angiotensina inhibidor de captopril . Captopril se basa en el factor potenciador de bradicinina peptídica aislado del veneno de la víbora de punta de flecha brasileña ( Bothrops jararaca ). [75]
Factores limitantes y habilitadores
Numerosos desafíos limitan el uso de productos naturales para el descubrimiento de fármacos, lo que resulta en la preferencia del siglo XXI por parte de las compañías farmacéuticas de dedicar esfuerzos de descubrimiento hacia la detección de alto rendimiento de compuestos sintéticos puros con plazos más cortos para el refinamiento. [12] Las fuentes de productos naturales a menudo no son confiables para acceder y suministrar, tienen una alta probabilidad de duplicación, crean inherentemente preocupaciones de propiedad intelectual sobre la protección de patentes , varían en composición debido a la temporada de abastecimiento o el medio ambiente y son susceptibles a tasas crecientes de extinción . [12]
El recurso biológico para el descubrimiento de fármacos a partir de productos naturales sigue siendo abundante, con pequeños porcentajes de microorganismos, especies de plantas e insectos evaluados para bioactividad. [12] En cantidades enormes, las bacterias y los microorganismos marinos permanecen sin examinar. [76] [77] A partir de 2008, se propuso el campo de la metagenómica para examinar los genes y su función en los microbios del suelo, [77] [78] pero la mayoría de las empresas farmacéuticas no han explotado este recurso por completo, eligiendo en su lugar desarrollar "diversidad- síntesis orientada ”a partir de bibliotecas de fármacos conocidos o fuentes naturales de compuestos de plomo con mayor potencial de bioactividad. [12]
Aislamiento y purificación
Todos los productos naturales comienzan como mezclas con otros compuestos de origen natural, a menudo mezclas muy complejas, a partir de las cuales se debe aislar y purificar el producto de interés. El aislamiento de un producto natural se refiere, dependiendo del contexto, ya sea al aislamiento de cantidades suficientes de materia química pura para elucidación de la estructura química, química de derivatización / degradación, pruebas biológicas y otras necesidades de investigación (generalmente miligramos a gramos, pero históricamente, a menudo más), [ cita requerida ] o al aislamiento de "cantidades analíticas" de la sustancia de interés, donde la atención se centra en la identificación y cuantificación de la sustancia (por ejemplo, en tejido o fluido biológico), y donde la cantidad aislada depende de la método analítico aplicado (pero generalmente siempre es de sub-microgramos en escala). [80] [ página necesaria ] La facilidad con la que el agente activo puede aislarse y purificarse depende de la estructura, estabilidad y cantidad del producto natural. Los métodos de aislamiento aplicados para lograr estas dos escalas distintas de producto son igualmente distintos, pero generalmente implican extracción , precipitación, adsorción, cromatografía y, a veces, cristalizaciones . En ambos casos, la sustancia aislada se purifica hasta obtener homogeneidad química , es decir, se eligen métodos analíticos y de separación combinados específicos, como los métodos LC-MS , para que sean "ortogonales", logrando sus separaciones en función de distintos modos de interacción entre la sustancia y la matriz de aislamiento, con el objetivo es la detección repetida de una sola especie presente en la muestra pura putativa. El aislamiento temprano es seguido casi inevitablemente por la determinación de la estructura , especialmente si una actividad farmacológica importante está asociada con el producto natural purificado. [ cita requerida ]
La determinación de la estructura se refiere a los métodos aplicados para determinar la estructura química de un producto natural puro, aislado, un proceso que involucra una variedad de métodos químicos y físicos que han cambiado notablemente a lo largo de la historia de la investigación de productos naturales; en los primeros días, estos se centraban en la transformación química de sustancias desconocidas en sustancias conocidas y la medición de propiedades físicas como el punto de fusión y el punto de ebullición, y métodos relacionados para determinar el peso molecular. [ cita requerida ] En la era moderna, los métodos se centran en la espectrometría de masas y los métodos de resonancia magnética nuclear , a menudo multidimensionales y, cuando es posible, la cristalografía de moléculas pequeñas . [ cita requerida ] Por ejemplo, la estructura química de la penicilina fue determinada por Dorothy Crowfoot Hodgkin en 1945, trabajo por el que más tarde recibió un Premio Nobel de Química (1964). [81]
Síntesis
Muchos productos naturales tienen estructuras muy complejas . La complejidad percibida de un producto natural es una cuestión cualitativa, que consiste en la consideración de su masa molecular, las disposiciones particulares de las subestructuras ( grupos funcionales , anillos, etc.) entre sí, el número y la densidad de esos grupos funcionales, la estabilidad. de esos grupos y de la molécula en su conjunto, el número y tipo de elementos estereoquímicos , las propiedades físicas de la molécula y sus intermediarios (que influyen en la facilidad de su manipulación y purificación), todo ello visto en el contexto de la novedad de la estructura y si los esfuerzos sintéticos relacionados anteriores han tenido éxito (ver más abajo para más detalles). [ cita requerida ] Algunos productos naturales, especialmente los menos complejos, se preparan de manera fácil y rentable mediante síntesis química completa a partir de ingredientes químicos más simples y fácilmente disponibles, un proceso denominado síntesis total (especialmente cuando el proceso no implica pasos mediados por biológicos agentes). No todos los productos naturales son susceptibles de síntesis total, rentables o no. En particular, los más complejos a menudo no lo son. Muchos son accesibles, pero las rutas requeridas son simplemente demasiado caras para permitir la síntesis en cualquier escala práctica o industrial. Sin embargo, para estar disponibles para estudios posteriores, todos los productos naturales deben ceder al aislamiento y la purificación. Esto puede ser suficiente si el aislamiento proporciona cantidades apropiadas del producto natural para el propósito previsto (por ejemplo, como un medicamento para aliviar una enfermedad). Se demostró que los fármacos como la penicilina , la morfina y el paclitaxel se adquieren de forma asequible a las escalas comerciales necesarias únicamente mediante procedimientos de aislamiento (sin ninguna contribución química sintética significativa). [ cita requerida ] Sin embargo, en otros casos, los agentes necesarios no están disponibles sin manipulaciones de química sintética. [ cita requerida ]
Semisíntesis
El proceso de aislar un producto natural de su fuente puede ser costoso en términos de tiempo comprometido y gasto material, y puede desafiar la disponibilidad del recurso natural del que se depende (o tener consecuencias ecológicas para el recurso). Por ejemplo, se ha estimado que la corteza de un árbol de tejo entero ( Taxus brevifolia ) tendría que recolectarse para extraer suficiente paclitaxel para una sola dosis de terapia. [82] Además, el número de análogos estructurales que se pueden obtener para el análisis de estructura-actividad (SAR) simplemente a través de la recolección (si más de un análogo estructural está presente) está limitado por la biología que trabaja en el organismo, y por lo tanto fuera de la experiencia del experimentalista. control. [ cita requerida ]
En los casos en los que el objetivo final es más difícil de conseguir, o limita la SAR, a veces es posible obtener un precursor biosintético o análogo de etapa intermedia a tardía a partir del cual se puede preparar el objetivo final. Esto se denomina semisíntesis o síntesis parcial . Con este enfoque, el intermedio biosintético relacionado se recolecta y luego se convierte en el producto final mediante procedimientos convencionales de síntesis química . [ cita requerida ]
Esta estrategia puede tener dos ventajas. En primer lugar, el intermedio puede extraerse más fácilmente y con mayor rendimiento que el producto final deseado. Un ejemplo de esto es el paclitaxel, que se puede fabricar extrayendo 10-desacetilbacatina III de agujas de T. brevifolia y luego llevando a cabo una síntesis de cuatro pasos. [ cita requerida ] En segundo lugar, la ruta diseñada entre el material de partida semisintético y el producto final puede permitir la síntesis de análogos del producto final. Las penicilinas semisintéticas de nueva generación son una ilustración del beneficio de este enfoque. [ cita requerida ]
Síntesis total
En general, la síntesis total de productos naturales es una actividad de investigación no comercial, dirigida a una comprensión más profunda de la síntesis de marcos de productos naturales particulares y al desarrollo de nuevos métodos sintéticos fundamentales. Aun así, tiene una enorme importancia comercial y social. Al proporcionar objetivos sintéticos desafiantes, por ejemplo, ha jugado un papel central en el desarrollo del campo de la química orgánica . [86] [87] Antes del desarrollo de los métodos de química analítica en el siglo XX, las estructuras de los productos naturales se afirmaban mediante síntesis total (la llamada "prueba de estructura por síntesis"). [88] Los primeros esfuerzos en la síntesis de productos naturales se dirigieron a sustancias complejas como la cobalamina (vitamina B 12 ), un cofactor esencial en el metabolismo celular . [84] [85]
Simetría
El examen de productos naturales dimerizados y trimerizados ha demostrado que a menudo está presente un elemento de simetría bilateral. La simetría bilateral se refiere a una molécula o sistema que contiene una identidad de grupo de puntos C 2 , C s o C 2v . La simetría C 2 tiende a ser mucho más abundante que otros tipos de simetría bilateral. Este hallazgo arroja luz sobre cómo estos compuestos podrían crearse mecánicamente, además de proporcionar información sobre las propiedades termodinámicas que hacen que estos compuestos sean más favorables. Los cálculos teóricos de densidad funcional (DFT) , Hartree Fock y semiempíricos también muestran cierta preferencia por la dimerización en productos naturales debido a la evolución de más energía por enlace que el trímero o tetrámero equivalente. Se propone que esto se debe a un impedimento estérico en el núcleo de la molécula, ya que la mayoría de los productos naturales se dimerizan y trimerizan de cabeza a cabeza en lugar de cabeza a cola. [89]
Investigación y docencia
Las actividades de investigación y enseñanza relacionadas con los productos naturales se enmarcan en diversas áreas académicas, entre las que se incluyen la química orgánica , la química médica , la farmacognosia , la etnobotánica , la medicina tradicional y la etnofarmacología . Otras áreas biológicas incluyen biología química , ecología química , quimiogenómica , biología de sistemas [90] , modelado molecular , quimiometría y quimioinformática . [91]
Química
La química de los productos naturales es un área distinta de la investigación química que fue importante en el desarrollo y la historia de la química . El aislamiento e identificación de productos naturales ha sido importante para obtener sustancias para la investigación preclínica temprana del descubrimiento de fármacos, para comprender la medicina tradicional y la etnofarmacología , y para encontrar áreas farmacológicamente útiles del espacio químico . [92] Para lograr esto, se han realizado muchos avances tecnológicos, como la evolución de la tecnología asociada con las separaciones químicas y el desarrollo de métodos modernos en la determinación de la estructura química como la RMN . Además, los productos naturales se elaboran mediante síntesis orgánica , para confirmar su estructura, o para dar acceso a mayores cantidades de productos naturales de interés. En este proceso, se ha revisado la estructura de algunos productos naturales, [93] [94] [95] y el desafío de sintetizar productos naturales ha llevado al desarrollo de nueva metodología sintética, estrategia sintética y tácticas . [96] En este sentido, los productos naturales juegan un papel central en la formación de nuevos químicos orgánicos sintéticos y son una motivación principal en el desarrollo de nuevas variantes de reacciones químicas antiguas (por ejemplo, la reacción aldólica de Evans ), así como la descubrimiento de reacciones químicas completamente nuevas (por ejemplo, la cis-hidroxilación de Woodward , la epoxidación de Sharpless y las reacciones de acoplamiento cruzado de Suzuki-Miyaura ). [97]
Bioquímica
Es de interés la biosíntesis de productos naturales. El conocimiento de la biosíntesis permite mejorar las rutas hacia productos naturales valiosos. Este conocimiento se puede utilizar para acceder a mayores cantidades de productos naturales con una actividad biológica interesante y permitir la producción de productos naturales de utilidad medicinal, como los alcaloides, de manera más eficiente y económica. [98]
Historia
Fundamentos de la química de productos orgánicos y naturales.
El concepto de productos naturales se remonta a principios del siglo XIX, cuando se sentaron las bases de la química orgánica . La química orgánica se consideraba en ese momento como la química de las sustancias que componen las plantas y los animales. Era una forma de química relativamente compleja y contrastaba con la química inorgánica , cuyos principios habían sido establecidos en 1789 por el francés Antoine Lavoisier en su obra Traité Élémentaire de Chimie . [99]
Aislamiento
Lavoisier demostró a finales del siglo XVIII que las sustancias orgánicas constaban de un número limitado de elementos: principalmente carbono e hidrógeno y complementados con oxígeno y nitrógeno. Rápidamente se centró en el aislamiento de estas sustancias, a menudo porque tenían una actividad farmacológica interesante. Las plantas eran la principal fuente de tales compuestos, especialmente alcaloides y glucósidos . Se sabía desde hace mucho tiempo que el opio, una mezcla pegajosa de alcaloides (incluidas codeína , morfina , noscapina , tebaína y papaverina ) de la adormidera ( Papaver somniferum ), poseía propiedades narcóticas y, al mismo tiempo, que alteraban la mente. En 1805, el químico alemán Friedrich Sertürner ya había aislado la morfina y en la década de 1870 se descubrió que hervir la morfina con anhídrido acético producía una sustancia con un fuerte efecto supresor del dolor: la heroína . [100] En 1815, Eugène Chevreul aisló el colesterol , una sustancia cristalina, de tejido animal que pertenece a la clase de esteroides, y en 1820 se aisló estricnina , un alcaloide. [ cita requerida ]
Síntesis
Un segundo paso importante fue la síntesis de compuestos orgánicos. Mientras que la síntesis de sustancias inorgánicas se conocía desde hacía mucho tiempo, la síntesis de sustancias orgánicas era un obstáculo difícil. En 1827, el químico sueco Jöns Jacob Berzelius sostuvo que se necesitaba una fuerza de la naturaleza indispensable para la síntesis de compuestos orgánicos, llamada fuerza vital o fuerza vital. Esta idea filosófica, el vitalismo , hasta bien entrado el siglo XIX tuvo muchos partidarios, incluso después de la introducción de la teoría atómica . La idea de vitalismo encajaba especialmente con las creencias en medicina; las prácticas curativas más tradicionales creían que la enfermedad era el resultado de algún desequilibrio en las energías vitales que distingue la vida de la no vida. Un primer intento de romper la idea del vitalismo en la ciencia se realizó en 1828, cuando el químico alemán Friedrich Wöhler logró sintetizar urea , un producto natural que se encuentra en la orina , calentando cianato de amonio , una sustancia inorgánica: [101]
Esta reacción mostró que no había necesidad de una fuerza vital para preparar sustancias orgánicas. Esta idea, sin embargo, fue recibida inicialmente con un alto grado de escepticismo, y solo 20 años después, con la síntesis de ácido acético a partir de carbono por Adolph Wilhelm Hermann Kolbe , la idea fue aceptada. Desde entonces, la química orgánica se ha convertido en un área de investigación independiente dedicada al estudio de compuestos que contienen carbono, ya que ese elemento en común se detectó en una variedad de sustancias derivadas de la naturaleza. Un factor importante en la caracterización de los materiales orgánicos se basó en sus propiedades físicas (como el punto de fusión, el punto de ebullición, la solubilidad, la cristalinidad o el color). [ cita requerida ]
Teorías estructurales
Un tercer paso fue la elucidación de la estructura de las sustancias orgánicas: aunque la composición elemental de las sustancias orgánicas puras (independientemente de si eran de origen natural o sintético) podía determinarse con bastante precisión, la estructura molecular seguía siendo un problema. El impulso de hacer una elucidación estructural resultó de una disputa entre Friedrich Wöhler y Justus von Liebig , quienes estudiaron una sal de plata de la misma composición pero con propiedades diferentes. Wöhler estudió el cianato de plata , una sustancia inofensiva, mientras que von Liebig investigó el fulminato de plata , una sal con propiedades explosivas. [102] El análisis elemental muestra que ambas sales contienen cantidades iguales de plata, carbono, oxígeno y nitrógeno. Según las ideas entonces imperantes, ambas sustancias deberían poseer las mismas propiedades, pero no fue así. Esta aparente contradicción fue resuelta más tarde por la teoría de los isómeros de Berzelius , según la cual no solo el número y el tipo de elementos son importantes para las propiedades y la reactividad química, sino también la posición de los átomos dentro de un compuesto. Esta fue una causa directa del desarrollo de las teorías de la estructura, como la teoría radical de Jean-Baptiste Dumas y la teoría de la sustitución de Auguste Laurent . [103] [se necesita una mejor fuente ] Sin embargo, fue necesario hasta 1858 antes de que August Kekulé formulara una teoría de la estructura definida. Postuló que el carbono es tetravalente y se puede unir a sí mismo para formar cadenas de carbono como se encuentran en los productos naturales. [104] [se necesita una mejor fuente ]
Ampliando el concepto
El concepto de producto natural, que inicialmente se basaba en compuestos orgánicos que podían aislarse de las plantas, fue ampliado para incluir material animal a mediados del siglo XIX por el alemán Justus von Liebig . Hermann Emil Fischer en 1884, centró su atención en el estudio de los carbohidratos y las purinas, trabajo por el que fue galardonado con el Premio Nobel en 1902. También logró fabricar sintéticamente en el laboratorio una variedad de carbohidratos, entre ellos glucosa y manosa . Después del descubrimiento de la penicilina por Alexander Fleming en 1928, se agregaron hongos y otros microorganismos al arsenal de fuentes de productos naturales. [100]
Hitos
En la década de 1930, se conocían varias clases importantes de productos naturales. Los hitos importantes incluyeron: [¿ según quién? ]
- Terpenos , primero estudiados sistemáticamente por Otto Wallach (Premio Nobel de 1910) y luego por Leopold Ružička (Premio Nobel de 1939)
- Tintes a base de porfinas (incluidas clorofila y hemo ), estudiados por Richard Willstätter (Premio Nobel de 1915) y Hans Fischer (Premio Nobel de 1930).
- Esteroides , estudiados por Heinrich Otto Wieland (Premio Nobel de 1927) y Adolf Windaus (Premio Nobel de 1928)
- Carotenoides , estudiado por Paul Karrer (Premio Nobel 1937)
- Vitaminas , estudiadas entre otros por Paul Karrer , Adolf Windaus, Robert R. Williams , Norman Haworth (Premio Nobel de 1937), Richard Kuhn (Premio Nobel de 1938) y Albert Szent-Györgyi
- Hormonas estudiadas por Adolf Butenandt (Premio Nobel de 1939) y Edward Calvin Kendall (Premio Nobel de 1950)
- Alcaloides y antocianinas , estudiados por, entre otros, Robert Robinson (Premio Nobel de 1947)
Ver también
- Sustancia biogénica
- Etnobotánica
- Farmacognosia
- Fitoterapia
- Metabolito secundario
Revistas
- Química de los compuestos naturales
- Revista de productos naturales
- Informes de productos naturales
- Investigación de productos naturales
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Los productos naturales están representados por una amplia gama de bienes de consumo que continúan creciendo en popularidad cada año. Estos productos incluyen alimentos naturales y orgánicos, suplementos dietéticos, alimentos para mascotas, productos de salud y belleza, suministros de limpieza "ecológicos" y más. Generalmente, se consideran productos naturales aquellos formulados sin ingredientes artificiales y mínimamente procesados.
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El concepto actual, generalmente aceptado, de acuerdo con la opinión de Kossel, es que los metabolitos primarios son componentes químicos de los organismos vivos que son vitales para su funcionamiento normal, mientras que los metabolitos secundarios son compuestos prescindibles.
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enlaces externos
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