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La química medicinal busca desarrollar agentes terapéuticos. Modelo de farmacóforo del sitio de unión de las benzodiazepinas en el receptor GABAA

La química medicinal y la química farmacéutica son disciplinas en la intersección de la química , especialmente la química orgánica sintética y la farmacología y varias otras especialidades biológicas, donde están involucradas con el diseño , la síntesis química y el desarrollo para el mercado de agentes farmacéuticos o moléculas bioactivas ( medicamentos ). [1] [2]

Los compuestos que se utilizan como medicamentos suelen ser compuestos orgánicos , que a menudo se dividen en amplias clases de moléculas orgánicas pequeñas (p. Ej., Atorvastatina , fluticasona , clopidogrel ) y " biológicos " ( infliximab , eritropoyetina , insulina glargina ), los últimos a menudo preparaciones medicinales de proteínas ( anticuerpos naturales y recombinantes , hormonas , etc.). Los compuestos inorgánicos y organometálicos también son útiles como fármacos (p. Ej., Litio yagentes a base de platino tales como carbonato de litio y cisplatino , así como galio ).

En particular, la química médica en su práctica más común, que se centra en pequeñas moléculas orgánicas, abarca la química orgánica sintética y los aspectos de los productos naturales y la química computacional en estrecha combinación con la biología química , la enzimología y la biología estructural , con el objetivo conjunto de descubrir y desarrollar nuevos agentes terapéuticos. En términos prácticos, implica aspectos químicos de identificación y luego una alteración sintética sistemática y completa de nuevas entidades químicas.para hacerlos aptos para uso terapéutico. Incluye aspectos sintéticos y computacionales del estudio de fármacos y agentes existentes en desarrollo en relación con sus bioactividades (actividades y propiedades biológicas), es decir, la comprensión de sus relaciones estructura-actividad (SAR). La química farmacéutica se centra en los aspectos de calidad de los medicamentos y tiene como objetivo asegurar la idoneidad de los medicamentos. [3]

En la interfaz biológica, la química médica se combina para formar un conjunto de ciencias altamente interdisciplinarias, poniendo su énfasis orgánico, físico y computacional junto con áreas biológicas como bioquímica , biología molecular , farmacognosia y farmacología , toxicología y medicina veterinaria y humana ; Estos, con la gestión de proyectos , las estadísticas y las prácticas comerciales farmacéuticas, supervisan sistemáticamente la alteración de los agentes químicos identificados de tal manera que después de la formulación, son seguros y eficaces y, por tanto, adecuados para su uso en el tratamiento de enfermedades.

En el camino del descubrimiento de fármacos [ editar ]

Descubrimiento [ editar ]

El descubrimiento es la identificación de nuevos compuestos químicos activos, a menudo llamados "aciertos", que se encuentran típicamente mediante el ensayo de compuestos para una actividad biológica deseada . [4] Los primeros resultados pueden provenir de la reutilización de agentes existentes hacia un nuevo proceso patológico, [5] y de observaciones de efectos biológicos de productos naturales nuevos o existentes de bacterias, hongos, [6] plantas, [7] etc. Además, Los aciertos también se originan de forma rutinaria a partir de observaciones estructurales de "fragmentos" de moléculas pequeñas unidos a dianas terapéuticas (enzimas, receptores, etc.), donde los fragmentos sirven como puntos de partida para desarrollar formas más complejas químicamente por síntesis. Finalmente, los hits también se originan regularmente enEnsayos masivos de compuestos químicos contra dianas biológicas, donde los compuestos pueden provenir de bibliotecas químicas sintéticas novedosas que se sabe que tienen propiedades particulares (actividad inhibidora de quinasas, diversidad o similitud con un fármaco, etc.), o de colecciones o bibliotecas históricas de compuestos químicos creados a través de la química combinatoria . Si bien existen varios enfoques para la identificación y el desarrollo de aciertos, las técnicas más exitosas se basan en la intuición química y biológica desarrollada en entornos de equipo a través de años de práctica rigurosa dirigida únicamente a descubrir nuevos agentes terapéuticos.

Hit to lead y optimización de leads [ editar ]

Es necesaria más química y análisis, primero para identificar los compuestos de "triaje" que no proporcionan series que muestren SAR y características químicas adecuadas asociadas con el potencial de desarrollo a largo plazo, y luego para mejorar las series de aciertos restantes con respecto a la actividad primaria deseada, como así como actividades secundarias y propiedades fisicoquímicas de modo que el agente será útil cuando se administre en pacientes reales. En este sentido, las modificaciones químicas pueden mejorar el reconocimiento y las geometrías de unión ( farmacóforos ) de los compuestos candidatos y, por lo tanto, sus afinidades por sus dianas, así como mejorar las propiedades fisicoquímicas de la molécula que subyacen a la farmacocinética / farmacodinámica necesaria . (PK / PD) y perfiles toxicológicos (estabilidad hacia la degradación metabólica, ausencia de toxicidades genéticas, hepáticas y cardíacas, etc.) de manera que el compuesto químico o biológico sea adecuado para su introducción en estudios en animales y humanos.

Química de procesos y desarrollo [ editar ]

Las etapas finales de la química sintética implican la producción de un compuesto de plomo en cantidad y calidad adecuadas para permitir pruebas en animales a gran escala y luego pruebas clínicas en humanos . Esto implica la optimización de la ruta sintética para la producción industrial a granel y el descubrimiento de la formulación de fármaco más adecuada . El primero de ellos sigue siendo la facultad de la química médica, el segundo trae la especialización de la ciencia de la formulación (con sus componentes de química física y de polímeros y ciencia de los materiales). La especialización de química sintética en química médica destinada a la adaptación y optimización de la ruta sintética para síntesis a escala industrial de cientos de kilogramos o más se denominasíntesis de procesos , e implica un conocimiento profundo de la práctica sintética aceptable en el contexto de reacciones a gran escala (termodinámica de reacción, economía, seguridad, etc.). En esta etapa es fundamental la transición a requisitos de BPF más estrictos para el suministro, la manipulación y la química de materiales.

Análisis sintético [ editar ]

La metodología sintética empleada en química médica está sujeta a limitaciones que no se aplican a la síntesis orgánica tradicional . Debido a la perspectiva de escalar la preparación, la seguridad es de suma importancia. La potencial toxicidad de los reactivos afecta la metodología. [3] [8]

Análisis estructural [ editar ]

Las estructuras de los productos farmacéuticos se evalúan de muchas maneras, en parte como un medio para predecir la eficacia, la estabilidad y la accesibilidad. La regla de cinco de Lipinski se centra en el número de donantes y aceptores de enlaces de hidrógeno, el número de enlaces rotativos, el área de superficie y la lipofilia. Otros parámetros por los cuales los químicos medicinales evalúan o clasifican sus compuestos son: complejidad sintética, quiralidad, planitud y recuento de anillos aromáticos.

El análisis estructural de los compuestos de plomo se realiza a menudo a través de métodos computacionales antes de la síntesis real del ligando (s). Esto se hace por varias razones, que incluyen, entre otras: consideraciones de tiempo y financieras (gastos, etc.). Una vez que el ligando de interés se ha sintetizado en el laboratorio, el análisis se realiza mediante métodos tradicionales (TLC, NMR, GC / MS y otros).[3]

Entrenamiento [ editar ]

La química medicinal es por naturaleza una ciencia interdisciplinaria, y los profesionales tienen una sólida formación en química orgánica, que eventualmente debe combinarse con una amplia comprensión de los conceptos biológicos relacionados con los objetivos de los fármacos celulares. Los científicos en el trabajo de química médica son principalmente científicos industriales (pero ver a continuación), que trabajan como parte de un equipo interdisciplinario que usa sus habilidades químicas, especialmente, sus habilidades sintéticas, para usar principios químicos para diseñar agentes terapéuticos efectivos. La duración de la formación es intensa, y a los profesionales se les suele exigir que obtengan una licenciatura de 4 años seguida de un doctorado de 4 a 6 años. química Inorgánica. La mayoría de los regímenes de formación también incluyen un período de beca posdoctoral de 2 o más años después de recibir un doctorado. en Quimica,haciendo que la duración total de la formación oscile entre 10 y 12 años de educación universitaria. Sin embargo, las oportunidades de empleo a nivel de maestría también existen en la industria farmacéutica, y en ese y el doctorado. nivel hay más oportunidades de empleo en la academia y el gobierno. Muchos químicos medicinales, particularmente en el mundo académico y la investigación, también obtienen un Pharm.D. (doctor en farmacia). Algunos de estos investigadores PharmD / PhD son RPhs (Farmacéuticos registrados).Algunos de estos investigadores PharmD / PhD son RPhs (Farmacéuticos registrados).Algunos de estos investigadores PharmD / PhD son RPhs (Farmacéuticos registrados).

Los programas de posgrado en química médica se pueden encontrar en los departamentos de química médica tradicional o de ciencias farmacéuticas, los cuales están tradicionalmente asociados con las escuelas de farmacia y en algunos departamentos de química. Sin embargo, la mayoría de los químicos médicos que trabajan tienen títulos de posgrado (MS, pero especialmente doctorados) en química orgánica, en lugar de química médica, [9] y la preponderancia de posiciones están en descubrimiento, donde la red es necesariamente más amplia, y se produce la actividad sintética más amplia.

En el descubrimiento de la terapéutica de moléculas pequeñas, está claramente presente un énfasis en la capacitación que proporcione una amplia experiencia sintética y el "ritmo" de las operaciones de banco (por ejemplo, para individuos con síntesis de productos naturales y orgánicos sintéticos puros en doctorados y posdoctorados posiciones, ibid.). En las áreas de especialidad de química médica asociadas con el diseño y síntesis de bibliotecas químicas o la ejecución de procesos químicos destinados a síntesis comerciales viables (áreas generalmente con menos oportunidades), las rutas de capacitación suelen ser mucho más variadas (p. Ej., Incluida la capacitación enfocada en física orgánica química, síntesis relacionadas con bibliotecas, etc.).

Como tal, la mayoría de los trabajadores de nivel de entrada en química médica, especialmente en los EE. UU., No tienen capacitación formal en química médica, pero reciben la química médica y los antecedentes farmacológicos necesarios después del empleo, al ingresar a su trabajo en una empresa farmacéutica, donde la empresa aporta su particular comprensión o modelo de formación "medichem" a través de la participación activa en la síntesis práctica de proyectos terapéuticos. (Lo mismo ocurre en cierta medida con las especialidades de química médica computacional, pero no en el mismo grado que en las áreas sintéticas).

Ver también [ editar ]

  • Bioisóstero
  • Máquinas biológicas
  • Diseño de fármacos
  • Farmacognosia
  • Farmacocinética
  • Farmacología
  • Farmacóforo
  • Metabolismo xenobiótico

Referencias [ editar ]

  1. ^ Andrew Davis; Simon E Ward, eds. (2015). Handbook of Medicinal Chemistry: Principles and Practice Editors . Real Sociedad de Química. doi : 10.1039 / 9781782621836 . ISBN 978-1-78262-419-6.
  2. ^ Roland Barret (2018). Química Medicinal: Fundamentos . Londres: Elsevier. ISBN 978-1-78548-288-5.
  3. ^ a b c Roughley, SD; Jordan, AM (2011). "Caja de herramientas del químico medicinal: un análisis de las reacciones utilizadas en la búsqueda de candidatos a fármacos" . Revista de Química Medicinal . 54 (10): 3451–79. doi : 10.1021 / jm200187y . PMID 21504168 . 
  4. ^ Hughes, Jp; Rees, S; Kalindjian, Sb; Philpott, Kl (1 de marzo de 2011). "Principios del descubrimiento temprano de fármacos" . Revista británica de farmacología . 162 (6): 1239-1249. doi : 10.1111 / j.1476-5381.2010.01127.x . ISSN 1476-5381 . PMC 3058157 . PMID 21091654 .   
  5. ^ Johnston, Kelly L .; Ford, Louise; Umareddy, Indira; Townson, Simon; Specht, Sabine; Pfarr, Kenneth; Hoerauf, Achim; Altmeyer, Ralf; Taylor, Mark J. (1 de diciembre de 2014). "Reutilización de medicamentos aprobados de la farmacopea humana para apuntar a los endosimbiontes de la oncocercosis y la filariasis linfática de Wolbachia" . Revista Internacional de Parasitología: Drogas y resistencia a las drogas . Incluye artículos de dos reuniones: "Antihelmínticos: del descubrimiento a la resistencia", págs. 218-315, y "Desafíos mundiales para el descubrimiento de nuevos fármacos contra las enfermedades parasitarias tropicales", págs. 316-357. 4 (3): 278–286. doi : 10.1016 / j.ijpddr.2014.09.001 . PMC 4266796 .PMID 25516838  .
  6. Harvey, Alan L. (1 de octubre de 2008). "Productos naturales en el descubrimiento de fármacos". Descubrimiento de drogas hoy . 13 (19–20): 894–901. doi : 10.1016 / j.drudis.2008.07.004 . PMID 18691670 . 
  7. ^ Cragg, Gordon M .; Newman, David J. (1 de junio de 2013). "Productos naturales: una fuente continua de nuevos cables de fármacos" . Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Temas generales . 1830 (6): 3670–3695. doi : 10.1016 / j.bbagen.2013.02.008 . PMC 3672862 . PMID 23428572 .  
  8. ^ Carey, JS; Laffan, D .; Thomson, C .; Williams, MT (2006). "Análisis de las reacciones utilizadas para la preparación de moléculas candidatas a fármacos" . Química orgánica y biomolecular . 4 (12): 2337–47. doi : 10.1039 / B602413K . PMID 16763676 . 
  9. ^ "Carreras para 2003 y más allá: química medicinal" . Noticias de Química e Ingeniería . 81 (25): 53–54, 56.

Enlaces externos [ editar ]

Bioquímica y Biología Molecular en Curlie