Los neocentrómeros son nuevos centrómeros que se forman en un lugar del cromosoma que generalmente no es centromérico. Por lo general, surgen debido a la interrupción del centrómero normal. [1] Estos neocentrómeros no deben confundirse con los "nudos", que también se describieron como "neocentrómeros" en el maíz en la década de 1950. [2] A diferencia de la mayoría de los centrómeros normales, los neocentrómeros no contienen secuencias satélite que sean muy repetitivas, sino que consisten en secuencias únicas. A pesar de esto, la mayoría de los neocentrómeros todavía pueden llevar a cabo las funciones de los centrómeros normales [1] en la regulación de la segregación y herencia cromosómica. Esto plantea muchas preguntas sobre lo que es necesario frente a lo que es suficiente. por constituir un centrómero.
Como los neocentrómeros son todavía un fenómeno relativamente nuevo en biología celular y genética, puede ser útil tener en cuenta que los neocentrómeros pueden estar relacionados de alguna manera con centrómeros puntuales, holocentrómeros y centrómeros regionales. Mientras que los centrómeros puntuales se definen por secuencia, los regionales y los holocentrómeros se definen epigenéticamente por el lugar donde se encuentra un tipo específico de nucleosoma (el que contiene la histona centromérica H3 ). [3]
También puede ser útil desde el punto de vista analítico tener en cuenta que el centrómero se define generalmente en relación con el cinetocoro , específicamente como la "parte del cromosoma que une dos cromátidas hermanas a través del cinetocoro". Sin embargo, el surgimiento de la investigación en neocentrómeros perturba esta definición convencional y cuestiona la función de un centrómero más allá de ser una “plataforma de aterrizaje” para la formación de cinetocoros. [4] Esto amplía el alcance de la función del centrómero para incluir la regulación de la función del cinetocoro y el huso mitótico .
Historia
Los neocentrómeros se descubrieron hace relativamente poco tiempo. Fueron observados por primera vez por Andy Choo en un caso clínico de cariotipo humano en 1997, [5] utilizando hibridación in situ fluorescente (FISH) y análisis citogenético . Los neocentrómeros se observaron en el cromosoma 10 de un paciente, que era un niño con retrasos en el desarrollo.
Los análisis citogenéticos y FISH de sus cromosomas encontraron tres cromosomas marcadores : uno era un cromosoma bisatelitado y dos se derivaron del cromosoma 10. De los dos derivados del cromosoma 10, uno formó un anillo y el otro una versión "eliminada" del cromosoma 10 , etiquetado como mar del (10). [5] Se confirmó que las dos derivaciones eran del cromosoma 10 mediante la caracterización de YAC y BAC; [6] esta confirmación sirve como una forma de control endógeno para el experimento de instigación de neocentrómeros. Los cromosomas mar del (10) y bisatelitados estaban presentes en todas las células examinadas, pero el cromosoma en anillo solo estaba presente en el 4–8% de las células. [5] Algunos han atribuido esta estadística a la posible inestabilidad mitótica de los cromosomas en anillo. [7]
Los centrómeros se definen convencionalmente por la heterocromatina de tinción oscura que consiste en el sitio de constricción primario [7]; esta convención existe porque la heterocromatina generalmente se encuentra flanqueando el centrómero. Teniendo esto en cuenta, se encontró heterocromatina centromérica en los marcadores bisatelitados y anulares, pero no en el marcador mar del (10). Sin embargo, mar del (10) aún pudo segregar de manera estable in vivo e in vitro, lo que implicaba la presencia de un centrómero y un cinetocoro funcionales. Se ha supuesto que la heterocromatina centromérica es tan importante como el cinetocoro en la segregación y estabilización de cromosomas, porque la heterocromatina está asociada con el reclutamiento de proteínas y tiene la capacidad definitoria de silenciar la expresión génica. [8] Sin embargo, esta noción es cuestionada por la observación en mar del (10).
Una década después de la observación inicial de neocentrómeros, en 2002 se documentaron 60 casos más de neocentrómeros humanos de todo el genoma, no solo del cromosoma 10. [7] Estos casos también se observaron típicamente en niños con retraso en el desarrollo o anomalías congénitas . [7] Para 2012, se han descrito más de 90 casos de neocentrómeros humanos en 20 cromosomas diferentes. [9]
Formación
Los estudios sugieren que los neocentrómeros se forman en última instancia a partir de procesos epigenéticos , más que a partir de cambios en la secuencia del ADN. [7] Existe un consenso general de que los neocentrómeros son el resultado de un intento de fijar cromosomas que carecen de un centrómero convencional, mediante reordenamientos cromosómicos.
El tipo más común de reordenamiento que conduce a un neocentrómero es una duplicación invertida, categorizada como Clase I. El cromosoma marcador resultante consta de dos copias del segmento cromosómico. Cada una de las dos copias es una imagen especular del segmento cromosómico. El neocentrómero se forma en un sitio intersticial, entre el punto de ruptura y uno de los telómeros . [7] A pesar de tener secuencias idénticas en dos mitades del cromosoma, el neocentrómero solo se forma una vez. En algunos casos, la segregación de estos cromosomas da como resultado una trisomía parcial y, en otras ocasiones, una tetrasomía parcial . En la tetrasomía parcial, el cariotipo parece normal a excepción del cromosoma marcador.
Los mecanismos de formación de neocentrómeros aún no están claros, pero se han propuesto algunos. Se especula fuertemente que los neocentrómeros se forman durante la mitosis o la meiosis . [10]
Para la Clase I, el mecanismo propuesto es que la rotura de la cromátida ocurre durante la mitosis, lo que resulta en un fragmento de cromosoma. Ese fragmento de cromosoma acéntrico puede segregarse con la cromátida intacta y resultar en una tetrasomía parcial; o puede segregarse con la cromátida rota complementaria y dar como resultado una trisomía parcial porque la cromátida rota puede salvarse mediante la restitución de los telómeros. [10] En ambos casos, el marcador duplicado invertido se forma solo después de la división celular y la replicación al volver a unir los extremos rotos y replicados del fragmento. [10] También se sugiere que el intercambio de tipo U durante la meiosis I puede conducir a una tetrasomía parcial.
Por otro lado, los cromosomas marcadores de Clase II son el resultado del segundo tipo de reordenamiento más común: las deleciones intersticiales. Un cromosoma se reordena para dar un cromosoma en anillo y un cromosoma lineal. Por lo tanto, en retrospectiva, la primera observación de neocentrómeros realizada por Andy Choo en 1997 fue muy probablemente un ejemplo de una deleción intersticial pericéntrica de Clase II, seguida de un reordenamiento complejo. El neocentrómero puede aparecer en el cromosoma lineal o en el cromosoma del anillo, dependiendo de cuál carece de centrómero. [10]
Para la Clase II, no está claro cuándo ocurre el reordenamiento. Las postulaciones generales incluyen que el cromosoma se rompe dos veces y que los extremos se vuelven a unir. El argumento alternativo es que durante la meiosis I, el bucle y la recombinación homóloga dentro de una cromátida hermana pueden causar este reordenamiento. [10]
Una estimación aproximada se aproxima a que la formación de neocentrómeros en cromosomas duplicados invertidos ocurre cada 70.000 a 200.000 nacidos vivos. [10] Sin embargo, esta estadística no incluye reordenamientos de Clase II.
Neocentrómeros en humanos y enfermedades humanas
Los centrómeros humanos suelen constar de 2000 a 4000 kilobases de una unidad repetida de 171 pares de bases. Este satélite alfa no está presente en absoluto en los neocentrómeros humanos. [10] En 2008, se detectaron más de 90 casos notificados de neocentrómeros humanos en cromosomas marcadores que experimentaron una pérdida de centrómero y un reordenamiento posterior. [10] Los rasgos comunes entre estos neocentrómeros humanos incluyen ser analfoides , tinción de banda C negativa, contener un sitio de constricción primario y unirse a proteínas centrómeras esenciales que señalan la presencia de un cinetocoro. [10]
Se han detectado neocentrómeros en cánceres humanos, [10] aunque la frecuencia observada de neocentrómeros en la población es relativamente baja. Existe una fuerte correlación entre los neocentrómeros y una clase específica (ALP-WDLPS) de tumores lipomatosos . [11] Se ha observado que los tumores lipomatosos con secuencias alfoides en el centrómero son más agresivos y metastásicos. Por lo tanto, una sugerencia es que los neocentrómeros pueden evolucionar rápidamente hacia un centrómero con satélite alfa, pero la correlación entre la secuencia repetitiva y la agresividad de los tumores sigue sin estar clara. [10]
También se han informado neocentrómeros en el carcinoma de pulmón y la leucemia mieloide aguda . [10] Puede valer la pena señalar que los neocentrómeros en el cáncer pueden ocurrir con más frecuencia de lo que se observa actualmente, porque muchos exámenes de detección de cáncer que involucran cariotipo no utilizan ensayos que detectan formaciones de neocentrómeros.
Aunque no se discute explícitamente en relación con los neocentrómeros, vale la pena señalar que el ciclo de ruptura-fusión-puente también involucra a los cromosomas en anillo. [12] Particularmente, estos cromosomas en anillo involucrados en ciclos de ruptura-fusión-puente tienen un porcentaje relativamente alto de prevalencia en tumores lipomatosos y una prevalencia más baja pero aún notable en pulmón y leucemia mielógena aguda, según Mitelman Database. Quizás un mayor estudio de los cromosomas en anillo y las enfermedades, desde la perspectiva de la formación de neocentrómeros, pueda arrojar luz sobre los mecanismos de formación de tumores debidos a anomalías cromosómicas. Por ejemplo, uno puede preguntarse si los cromosomas del anillo presentes en los tumores contienen un neocentrómero después de una deleción de Clase II, porque el neocentrómero puede estar presente o no en el anillo.
Además de los autosomas, también se han observado neocentrómeros humanos en los cromosomas sexuales y se correlacionan con algunas enfermedades ligadas al sexo. En 1999, el análisis de un neocentrómero en el cromosoma Y con un sitio de constricción en los amniocitos de una mujer de 38 años, y en su esposo y cuñado sirvió como evidencia experimental de que los neocentrómeros se pueden transmitir de manera estable a través de la meiosis a la próxima generación. [13] El neocentrómero no solo es viable en un cromosoma, sino que también es suficiente para permitir la determinación adecuada del sexo masculino. [14] Estos marcadores neocéntricos transmitidos meióticamente muestran mosaicismo , que muchos piensan que se deben a la inestabilidad mitótica. [7] Sin embargo, por el contrario, otros también piensan que el mosaicismo podría desarrollarse post-zigótico y, por lo tanto, puede no ser el resultado de una inestabilidad mitótica. [5] La formación post-cigótica ocurre cuando la función del neocentrómero no está establecida en el momento del reordenamiento meiótico.
Se ha observado otro caso de mosaicismo en una niña de 15 años con un cromosoma X neocéntrico. [9] Sus características clínicas, junto con los análisis citogenéticos y FISH, confirman que este es el primer caso de un síndrome de Turner en mosaico que involucra un neocentrómero. Durante el tiempo de este experimento, hasta ahora solo se habían observado otros dos casos de cromosomas X neocéntricos, por lo que este experimento es el tercero. También se confirmó que uno de los dos casos anteriores era síndrome de Turner, pero no era mosaico. Una interacción de interés aquí sería entre neocentromeres y el gen XIST , que es responsable de X-inactivación . Se ha sugerido que la anomalía causada por los neocentrómeros puede explicar la inactivación selectiva del cromosoma X anormal en este paciente. Teniendo en cuenta que sólo menos del 5% de los casos de síndrome de Turner son mosaico, [9] se puede considerar, al igual que con los ensayos de neocentrómeros en cáncer, [10] que los neocentrómeros pueden ocurrir con una frecuencia mayor en el síndrome de Turner en mosaico que la observada.
Regulación epigenética
Como se mencionó anteriormente, es bien sabido que la formación del centrómero está regulada epigenéticamente. Sin embargo, esos mecanismos epigenéticos todavía se debaten de manera polémica; afortunadamente, los neocentrómeros proporcionan un sistema modelo para estudiar los diferentes mecanismos propuestos. [7] [15]
Proteínas centroméricas
Los centrómeros están bien asociados con proteínas específicas que participan en la formación del cinetocoro y el huso mitótico. Debido a que los neocentrómeros no contienen secuencias repetitivas, son buenos candidatos para estudiar la regulación epigenética de la distribución de proteínas centroméricas, utilizando métodos de inmunoprecipitación de cromatina (ChIP) . [1]
Todos los centrómeros están asociados con la proteína A del centrómero (CENPA). [8] CENPA también se ha estudiado ampliamente como un actor importante en la regulación del centrómero, ya que se une y especifica la ubicación del centrómero tanto para los centrómeros normales como para los neocentrómeros, independientemente de la secuencia de ADN. Existe un consenso general de que CENPA se ensambla en nucleosomas octaméricos, con dos copias de CENPA reemplazando dos copias de histona H3 en el locus objetivo [16] ; este es el modelo más simple y aún se desconoce mucho sobre la composición de los nucleosomas de CENPA.
Los neocentrómeros han sido herramientas útiles para investigar los efectos de CENPA en ausencia de secuencias satélite. Estos estudios concluyen que la capacidad de CENPA para envolver el ADN parece ser independiente de la secuencia del ADN. [16] Esto lleva a varias preguntas: ¿cómo decide CENPA, entonces, dónde envolver? ¿Cuál es el propósito de las secuencias satélite (que están presentes en la mayoría de los centrómeros eucariotas) si no son necesarias para el envoltorio CENPA? Para complicar aún más el asunto, la introducción de ADN satélite alfa en las células puede provocar la formación de novo de centrómeros. [7] Hasta ahora, esto sugiere que las secuencias repetitivas pueden jugar un papel fundamental pero no necesario en la formación del centrómero. Además, recientemente también se han observado centrómeros no repetitivos en caballos, orangutanes y pollos. [1] [17]
La sobreexpresión de CENPA y CENPH (proteína H del centrómero) también está asociada con el cáncer colorrectal. Vale la pena señalar que la sobreexpresión de estas proteínas centroméricas también está relacionada con la neocentromerización. Por lo tanto, esto puede servir como el comienzo de la explicación de cómo los neocentrómeros pueden conducir al cáncer. La sobreexpresión puede deberse a una pérdida de función en la regulación de CENPA por proteólisis en momentos inapropiados del ciclo celular. [18] Sin embargo, este vínculo debe investigarse más a fondo. [10]
Modificaciones de histonas
El hecho de que los neocentrómeros y los centrómeros convencionales no compartan un entorno de cromatina consistente también debe tenerse en cuenta al cuestionar la regulación epigenética de la formación de centrómeros. [19] Las colas N-terminales de las histonas se pueden modificar de varias formas, incluidas la fosforilación , acetilación , metilación y ubiquitinación . Aunque ciertas modificaciones de las histonas en los centrómeros parecen tener un propósito, por ejemplo, contribuir a una organización de orden superior de las cromatinas en los centrómeros de ratón [18], los neocentrómeros convencionales y los neocentrómeros comparten muy pocas modificaciones pero posiblemente mantienen la misma función de un centrómero.
Chaperonas de histonas
El reabastecimiento de CENPA en cada ciclo, que es importante para restablecer la identidad del centrómero, se lleva a cabo mediante HJURP (Holliday Junction Recognition Protein), o Scm3 en hongos y CAL1 en Drosophila . [19] Anclar HJURP a un locus no centromérico puede dar lugar a un neocentrómero, incluso después de la disociación de HJURP. Parece haber una relación coevolutiva entre la chaperona CAL1 de Drosophila y CENPA que explica la incompatibilidad de especies; esto se analiza más adelante. [20]
Coordinación del ciclo celular con la deposición de CENPA
Mientras que la deposición de CENPA ocurre durante la fase S para S. cerevisiae , dos vías de deposición de CENPA en S. pombe determinan cuándo se deposita CENPA, a saber, la fase S y G2. En Arabidopsis thaliana , los experimentos sugieren que la deposición de CENPA a través de un mecanismo independiente de la replicación en G2. Para los humanos, el momento parece ser durante el primer período de G1. [18]
Esta regulación temporal es importante ya que revela la composición de la cromatina centromérica durante el tiempo de ensamblaje del cinetocoro en la mitosis. Quizás volver a imaginar la formación de neocentrómeros desde la perspectiva del ciclo celular podría revelar más sobre qué tipo de regulación es necesaria para la formación de centrómeros.
Evolución
Uno puede esperar, dado que el centrómero juega un papel tan importante en la segregación cromosómica y la herencia general, que el centrómero estaría altamente conservado, en secuencia o en regulación epigenética. Sin embargo, aunque la variante de histona CENPA se conserva de hecho, hay una cantidad sorprendentemente grande de diversidad en la organización de la cromatina centromérica, a través de diferentes linajes. [21] Otra cosa sorprendente en la evolución del centrómero es que mientras que la función del centrómero se conserva entre todos los eucariotas, el ADN subyacente está evolucionando rápidamente, este fenómeno se ha acuñado como la "paradoja del centrómero". [22]
La levadura, la Drosophila y los mamíferos tienen heterocromatina flanqueando sus centrómeros. [8] Aunque la chaperona de vertebrados HJURP y la chaperona de levadura Scm3 han divergido, sus dominios N-terminales muestran una conservación sorprendente. [23] Por otro lado, las ranas y los pollos tienen dominios en sus chaperones que no se comparten en absoluto con el de la levadura. Por lo tanto, una mayor investigación sobre las propiedades mecanicistas de estos chaperones puede potencialmente revelar cómo ayudan a determinar dónde y qué tipo de forma de centrómero y neocentrómero.
Otro elemento a considerar desde el punto de vista evolutivo es que debido a que los neocentrómeros son viables y pueden transmitirse meióticamente de una generación a la siguiente, pueden desempeñar un papel en la evolución de las especies. Recientemente, se demostró en Drosophila que la evolución conjunta de CENPA y su acompañante CAL1 puede explicar la incompatibilidad de especies. [20] Esta incompatibilidad existe entre las histonas centroméricas. Esta observación alienta a los neocentrómeros a ser estudiados junto con sus acompañantes, para ver si los neocentrómeros también pueden tener "neo-chaperones" acompañándolos.
Con el tiempo, los neocentrómeros también pueden extenderse en una población y "madurar" en centrómeros completos mediante la acumulación de elementos repetitivos, esto puede conducir a algo conocido como nuevos centrómeros evolutivos. [24] [25] [26] También se cree que el reposicionamiento de los centrómeros y los nuevos centrómeros evolutivos están involucrados en la especiación, ya que la incompatibilidad entre los centrómeros puede dar lugar a barreras reproductivas . [27] [28]
Fenómenos relacionados
Otros fenómenos o estudios, que pueden o no estar explícitamente relacionados con los neocentrómeros, pueden pertenecer a conexiones que aún no se han hecho en la literatura científica.
Los holocentrómeros, que son centrómeros puntuales distribuidos por todo el cromosoma, se han estudiado más ampliamente en gusanos, C. elegans . [8] Los holocentrómeros sirven como modelos de comparación con los neocentrómeros porque los holocentrómeros tienen "semillas" aparentemente arbitrarias de CENPA distribuidas por todo el cromosoma, que trabajan juntas para formar un cinetocoro funcional. [1] Es importante señalar que estas semillas de CENPA están excluidas de los genes o loci que se transcriben en la línea germinal o en el embrión temprano. Esto lleva a pensar que la dispersión aparentemente aleatoria de estas semillas no se hereda y que cada generación o meiosis tiene su propia dispersión distinta.
Los hallazgos en organismos modelo, a saber, la inducción de neocentromerización en pollos y sistemas fúngicos, han hecho surgir algunas correlaciones más para la reflexión. [19] Específicamente, en células DT40 de pollo, se encontró que ni las modificaciones de las histonas ni el tiempo de replicación temprano están asociados con la formación de neocentrómeros. [29] Además, también se encontró que los neocentrómeros se forman tanto en loci transcripcionalmente activos como inactivos, [29] desafiando la noción ampliamente aceptada de que los centrómeros no aparecen en las regiones codificantes del cromosoma. Esto lleva a preguntas sobre cómo los neocentrómeros pueden interrumpir la transcripción y expresión de esos genes.
Finalmente, un descubrimiento reciente es que el ARN bicatenario especifica la ubicación del centrómero. [8] Parece que las matrices de secuencias repetitivas que flanquean el centrómero se transcriben en ARN que, a su vez, puede convertirse en maquinaria de ARNi que ayuda a la formación de heterocromatina. Esto posiblemente se relacione con la regulación de los niveles de proteínas centroméricas, similar a cómo los niveles de CENPA están regulados por el ciclo celular y la proteólisis.
Ver también
- Cromosoma dicéntrico
- Reordenamiento cromosómico
- Inversión cromosómica
- CENPA
- ADN satélite
Referencias
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