Receptor nicotínico de acetilcolina
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Acetilcolina
Nicotina

Los receptores nicotínicos de acetilcolina , o nAChR , son polipéptidos receptores que responden al neurotransmisor acetilcolina . Los receptores nicotínicos también responden a fármacos como el agonista de la nicotina . Se encuentran en el sistema nervioso central y periférico, los músculos y muchos otros tejidos de muchos organismos. En la unión neuromuscular , son el principal receptor en el músculo para la comunicación motora nervio-músculo que controla la contracción muscular. En el sistema nervioso periférico: (1) transmiten señales de salida desde las células presinápticas a las postsinápticas dentro del sistema nervioso simpático y parasimpáticoy (2) son los receptores que se encuentran en el músculo esquelético que reciben la acetilcolina liberada para indicar la contracción muscular. En el sistema inmunológico, los nAChR regulan los procesos inflamatorios y envían señales a través de distintas vías intracelulares. [1] En los insectos , el sistema colinérgico se limita al sistema nervioso central . [2]

Los receptores nicotínicos se consideran receptores colinérgicos , ya que responden a la acetilcolina. Los receptores nicotínicos reciben su nombre de la nicotina, que no estimula los receptores muscarínicos de acetilcolina, sino que se une selectivamente a los receptores nicotínicos. [3] [4] [5] El receptor muscarínico de acetilcolina también recibe su nombre de una sustancia química que se une selectivamente a ese receptor: la muscarina . [6] La acetilcolina en sí se une a los receptores de acetilcolina muscarínicos y nicotínicos. [7]

Como receptores ionotrópicos , los nAChR están directamente vinculados a los canales iónicos. La nueva evidencia sugiere que estos receptores también pueden usar segundos mensajeros (como lo hacen los receptores metabotrópicos ) en algunos casos. [8] Los receptores nicotínicos de acetilcolina son los receptores ionotrópicos mejor estudiados. [3]

Dado que los receptores nicotínicos ayudan a transmitir señales de salida para los sistemas simpático y parasimpático, los antagonistas de los receptores nicotínicos como el hexametonio interfieren con la transmisión de estas señales. Así, por ejemplo, los antagonistas de los receptores nicotínicos interfieren con el barorreflejo [9] que normalmente corrige los cambios en la presión arterial mediante la estimulación simpática y parasimpática del corazón.

Estructura

Estructura del receptor nicotínico

Los receptores nicotínicos, con una masa molecular de 290 kDa , [10] están formados por cinco subunidades, dispuestas simétricamente alrededor de un poro central . [3] Cada subunidad comprende cuatro dominios transmembrana con los extremos N y C ubicados extracelularmente. Poseen similitudes con los receptores GABA A , los receptores de glicina y los receptores de serotonina tipo 3 (que son todos receptores ionotrópicos), o las proteínas del bucle Cys de la firma . [11]

En los vertebrados, los receptores nicotínicos se clasifican ampliamente en dos subtipos según sus sitios primarios de expresión: receptores nicotínicos de tipo muscular y receptores nicotínicos de tipo neuronal . En los receptores de tipo muscular, que se encuentran en la unión neuromuscular, los receptores son la forma embrionaria, compuesta por subunidades α 1 , β 1 , γ y δ en una proporción de 2: 1: 1: 1 ((α 1 ) 2 β 1 γδ), o la forma adulta compuesta de subunidades α 1 , β 1 , δ y ε en una proporción 2: 1: 1: 1 ((α 1 ) 2 β 1 δε). [3] [4] [5] [12] Los subtipos neuronales son varias combinaciones homoméricas (todas un tipo de subunidad) o heteroméricas (al menos una α y una β) de doce subunidades de receptores nicotínicos diferentes: α 2 −α 10 y β 2 −β 4 . Ejemplos de subtipos neuronales incluyen: (α 4 ) 3 (β 2 ) 2 , (α 4 ) 2 (β 2 ) 3 , (α 3 ) 2 (β 4 ) 3 , α 4 α 6 β 3 (β 2 ) 2 , (α7 ) 5 , y muchos otros. Tanto en los receptores de tipo muscular como en los de tipo neuronal, las subunidades son muy similares entre sí, especialmente en las regiones hidrófobas . [ cita requerida ]

Varios estudios de microscopía electrónica y cristalografía de rayos X han proporcionado información estructural de muy alta resolución para nAChR musculares y neuronales y sus dominios de unión. [10] [13] [14] [15]

Unión al receptor

Para ligandos, ver Agonista nicotínico y Antagonista nicotínico .

Como ocurre con todos los canales iónicos activados por ligandos, la apertura del poro del canal nAChR requiere la unión de un mensajero químico. Se utilizan varios términos diferentes para referirse a las moléculas que se unen a los receptores, como ligando , agonista o transmisor. Además del agonista endógeno acetilcolina , los agonistas del nAChR incluyen nicotina , epibatidina y colina . Los antagonistas nicotínicos que bloquean el receptor incluyen mecamilamina, dihidro-β-eritidina y hexametonio . [ cita requerida ]

En los nAChR de tipo muscular, los sitios de unión de acetilcolina se encuentran en la interfaz de las subunidades α y ε o δ. En los nAChR neuronales, el sitio de unión se encuentra en la interfaz de una subunidad α y una β o entre dos subunidades α en el caso de los receptores α 7 . El sitio de unión se encuentra en el dominio extracelular cerca del extremo N terminal . [4] [16] Cuando un agonista se une al sitio, todas las subunidades presentes experimentan un cambio conformacional y el canal se abre [17] y se abre un poro con un diámetro de aproximadamente 0,65 nm. [4]

Abriendo el canal

Los AChR nicotínicos pueden existir en diferentes estados conformacionales interconvertibles. La unión de un agonista estabiliza los estados abiertos y desensibilizados . En condiciones fisiológicas normales, el receptor necesita exactamente dos moléculas de ACh para abrirse. [18] La apertura del canal permite que los iones cargados positivamente se muevan a través de él; en particular, el sodio entra en la célula y el potasio sale. El flujo neto de iones cargados positivamente es hacia adentro.

El nAChR es un canal catiónico no selectivo, lo que significa que pueden atravesar varios iones cargados positivamente diferentes. [3] Es permeable al Na + y K + , con algunas combinaciones de subunidades que también son permeables al Ca 2+ . [4] [19] [20] La cantidad de sodio y potasio que los canales permiten a través de sus poros (su conductancia ) varía de 50 a 110 pS , y la conductancia depende de la composición de la subunidad específica y del ión permeable. [21]

Muchos nAChR neuronales pueden afectar la liberación de otros neurotransmisores. [5] El canal generalmente se abre rápidamente y tiende a permanecer abierto hasta que el agonista se difunde , lo que generalmente toma alrededor de 1 milisegundo . [4] Sin embargo, los AChR pueden abrirse espontáneamente sin ligandos unidos o pueden cerrarse espontáneamente con ligandos unidos, y las mutaciones en el canal pueden cambiar la probabilidad de cualquiera de los eventos. [22] [17] Por lo tanto, la unión de ACh cambia la probabilidad de apertura de los poros, que aumenta a medida que se une más ACh.

El nAChR no puede unirse a ACh cuando se une a cualquiera de las α-neurotoxinas del veneno de serpiente . Estas α-neurotoxinas se unen de forma antagonista estrecha y no covalente a los nAChR de los músculos esqueléticos y en las neuronas, bloqueando así la acción de la ACh en la membrana postsináptica, inhibiendo el flujo de iones y provocando parálisis y muerte. El nAChR contiene dos sitios de unión para las neurotoxinas del veneno de serpiente. El progreso hacia el descubrimiento de la dinámica de la acción de unión de estos sitios ha resultado difícil, aunque estudios recientes que utilizan la dinámica del modo normal [23]han ayudado a predecir la naturaleza de los mecanismos de unión de las toxinas de las serpientes y de la ACh a los nAChR. Estos estudios han demostrado que un movimiento de torsión causado por la unión de ACh es probablemente responsable de la apertura de los poros, y que una o dos moléculas de α-bungarotoxina (u otra α-neurotoxina de cadena larga) son suficientes para detener este movimiento. Las toxinas parecen bloquear las subunidades receptoras vecinas, inhibiendo el giro y, por lo tanto, el movimiento de apertura. [24]

Efectos

La activación de los receptores por la nicotina modifica el estado de las neuronas a través de dos mecanismos principales. Por un lado, el movimiento de los cationes provoca una despolarización de la membrana plasmática (que da como resultado un potencial postsináptico excitador en las neuronas ) que conduce a la activación de canales iónicos dependientes de voltaje . Por otro lado, la entrada de calcio actúa, ya sea directa o indirectamente, sobre diferentes cascadas intracelulares . Esto conduce, por ejemplo, a la regulación de la actividad de algunos genes o la liberación de neurotransmisores . [ cita requerida ]

Regulación del receptor

Desensibilización del receptor

La desensibilización de receptores unida a ligando fue caracterizada por primera vez por Katz y Thesleff en el receptor nicotínico de acetilcolina. [25]

La exposición prolongada o repetida a un estímulo a menudo da como resultado una disminución de la capacidad de respuesta de ese receptor hacia un estímulo, lo que se denomina desensibilización. La función de nAChR puede ser modulada por fosforilación [26] mediante la activación de proteínas quinasas dependientes del segundo mensajero. Se ha demostrado que la PKA [25] y la PKC , [27] , así como las tirosina quinasas, [28] fosforilan el nAChR, lo que provoca su desensibilización. Se ha informado que, después de una exposición prolongada del receptor al agonista, el propio agonista provoca un cambio conformacional inducido por el agonista en el receptor, lo que da como resultado la desensibilización del receptor. [29]

Los receptores desensibilizados pueden volver a un estado abierto prolongado cuando un agonista se une en presencia de un modulador alostérico positivo, por ejemplo PNU-120.596 . [30] Además, existe evidencia que indica que moléculas específicas de chaperona tienen efectos reguladores sobre estos receptores. [31]

Roles

Las subunidades de los receptores nicotínicos pertenecen a una familia multigénica (16 miembros en humanos) y el ensamblaje de combinaciones de subunidades da como resultado una gran cantidad de receptores diferentes (para más información, consulte la base de datos de canales iónicos activados por ligando ). Estos receptores, con propiedades cinéticas , electrofisiológicas y farmacológicas muy variables , responden a la nicotina de manera diferente, a concentraciones efectivas muy diferentes. Esta diversidad funcional les permite participar en dos tipos principales de neurotransmisión. Transmisión sináptica clásica(transmisión por cableado) implica la liberación de altas concentraciones de neurotransmisor, que actúa sobre los receptores inmediatamente vecinos. En contraste, la transmisión paracrina (transmisión de volumen) involucra neurotransmisores liberados por los terminales de los axones , que luego se difunden a través del medio extracelular hasta que alcanzan sus receptores, que pueden estar distantes. [32] Los receptores nicotínicos también se pueden encontrar en diferentes ubicaciones sinápticas; por ejemplo, el receptor nicotínico muscular siempre funciona postsinápticamente. Las formas neuronales del receptor se pueden encontrar tanto postsinápticamente (implicadas en la neurotransmisión clásica) como presinápticamente [33], donde pueden influir en la liberación de múltiples neurotransmisores.

Subunidades

Se han identificado 17 subunidades de nAChR de vertebrados, que se dividen en subunidades de tipo muscular y de tipo neuronal. Sin embargo, aunque una α 8 subunidad / gen está presente en especies de aves tales como el pollo, no está presente en las especies de mamíferos humanos o. [34]

Las subunidades de nAChR se han dividido en 4 subfamilias (I-IV) basándose en similitudes en la secuencia de proteínas. [35] Además, la subfamilia III se ha dividido en 3 tipos.

De tipo neuronalTipo de musculo
IIIIIIIV
α9 , α10α7 , α8123α1 , β1 , δ , γ , ε
α2 , α3 , α4 , α6β2 , β4β3 , α5
  • genes α: CHRNA1 (músculo), CHRNA2 (neuronal), CHRNA3 , CHRNA4 , CHRNA5 , CHRNA6 , CHRNA7 , CHRNA8 , CHRNA9 , CHRNA10
  • genes β: CHRNB1 (músculo), CHRNB2 (neuronal), CHRNB3 , CHRNB4
  • Otros genes: CHRND (delta), CHRNE (épsilon), CHRNG (gamma)

Los nAChR neuronales son proteínas transmembrana que forman estructuras pentaméricas ensambladas a partir de una familia de subunidades compuestas por α 2 -α 10 y β 2 -β 4 . [36] Estas subunidades se descubrieron desde mediados de la década de 1980 hasta principios de la de 1990, cuando se clonaron los ADNc de múltiples subunidades de nAChR de cerebros de ratas y pollos, lo que llevó a la identificación de once genes diferentes (doce en pollos) que codifican subunidades neuronales de nAChR. ; Los genes de la subunidad identificados se denominaron α 2 –α 10 (α 8 solo se encuentra en pollos) y β 2 –β 4 . [37]También se ha descubierto que varias combinaciones de subunidades podrían formar nAChR funcionales que podrían ser activados por acetilcolina y nicotina , y las diferentes combinaciones de subunidades generan subtipos de nAChR con diversas propiedades funcionales y farmacológicas. [38] Cuando se expresan solas, α 7 , α 8 , α 9 y α 10 pueden formar receptores funcionales, pero otras subunidades α requieren la presencia de subunidades β para formar receptores funcionales. [36] En los mamíferos, se ha encontrado que las subunidades nAchR están codificadas por 17 genes, y de estos, nueve genes que codifican subunidades α y tres subunidades β codificantes se expresan en el cerebro. β 2Los nAChR que contienen subunidades (β 2 nAChR) y los α 7 nAChR se expresan ampliamente en el cerebro, mientras que otras subunidades de nAChR tienen una expresión más restringida. [39] El ensamblaje pentamérico de nAChR está sujeto a las subunidades que se producen en varios tipos de células, como en el pulmón humano, donde los pentámeros epiteliales y musculares difieren en gran medida. [40]

CHRNA5 / A3 / B4

Un importante grupo de genes nAchR (CHRNA5 / A3 / B4) contiene los genes que codifican α 5 , αSubunidades 3 y β 4 . Los estudios genéticos han identificado polimorfismos de un solo nucleótido (SNP) en el locus cromosómico que codifica estos tres genes nAChR como factores de riesgo de dependencia a la nicotina , cáncer de pulmón , enfermedad pulmonar obstructiva crónica , alcoholismo y enfermedad arterial periférica . [36] [41] Los genes de la subunidad nAChR CHRNA5 / A3 / B4 se encuentran en un grupo compacto en la región cromosómica 15q24-25. Las subunidades de nAChR codificadas por este locus forman los subtipos de receptores nicotínicos predominantes expresados ​​en el sistema nervioso periférico (SNP) y otros sistemas nerviosos centrales clave (SNC).sitios, como la habénula medial , una estructura entre el prosencéfalo límbico y el mesencéfalo implicada en las principales vías de los circuitos colinérgicos. [36] La investigación adicional de los genes CHRNA5 / A3 / B4 ha revelado que los genes nAChR "neuronales" también se expresan en células no neuronales en las que participan en varios procesos fundamentales, como la inflamación. [42] Los genes CHRNA5 / A3 / B4 se coexpresan en muchos tipos de células y las actividades transcripcionales de las regiones promotoras de los tres genes están reguladas por muchos de los mismos factores de transcripción, lo que demuestra que su agrupación puede reflejar el control de la expresión génica. . [36]

CHRNA6 / CHRNB3

CHRNB3 y CHRNA6 también se agrupan en un grupo de genes, ubicado en 8p11. [41] Múltiples estudios han demostrado que los SNPS en CHRNB3 – CHRNA6 se han relacionado con la dependencia de la nicotina y el hábito de fumar, como dos SNP en CHRNB3, rs6474413 y rs10958726. [41] La variación genética en esta región también muestra influencia en la susceptibilidad al uso de drogas de abuso, incluido el consumo de cocaína y alcohol. [43] Los receptores nicotínicos que contienen subunidades α 6 o β 3 expresadas en las regiones del cerebro, especialmente en el área tegmental ventral y la sustancia negra , son importantes para los comportamientos farmacológicos debido a su función en la liberación de dopamina . [44]La variación genética en estos genes puede alterar la sensibilidad a las drogas de abuso de muchas formas, incluido el cambio de la estructura de aminoácidos de la proteína o causar alteraciones en la regulación transcripcional y traduccional. [43]

CHRNA4 / CHRNB2

Otros genes nAChR bien estudiados incluyen CHRNA4 y CHRNB2, que se han asociado como genes de la epilepsia del lóbulo frontal nocturno autosómico dominante (ADNFLE) . [41] [45] Ambas subunidades de nAChR están presentes en el cerebro y la aparición de mutaciones en estas dos subunidades causa un tipo generalizado de epilepsia. Los ejemplos incluyen la mutación de inserción CHRNA4 776ins3 que se asocia con convulsiones nocturnas y trastornos psiquiátricos, y la mutación CHRNB2 I312M que parece causar no solo epilepsia sino también déficits cognitivos muy específicos, como déficits en el aprendizaje y la memoria. [45] [46]Existe una variación genética natural entre estos dos genes y el análisis de polimorfismos de un solo nucleótido (SNP) y otras modificaciones genéticas muestran una mayor variación en el gen CHRNA4 que en el gen CHRNB2, lo que implica que nAChR β 2 , la proteína codificada por CHRNB2, se asocia con más subunidades que α 4 . También se ha informado que el CHRNA2 es un tercer candidato para las convulsiones nocturnas del lóbulo frontal. [41] [45]

CHRNA7

Varios estudios han informado de una asociación entre CHRNA7 y endofenotipos de trastornos psiquiátricos y dependencia de la nicotina, lo que contribuye a la significativa relevancia clínica de α 7 y la investigación que se está realizando al respecto. [45] CHRNA7 fue uno de los primeros genes que se consideró implicado en la esquizofrenia . Los estudios identificaron varios polimorfismos del promotor CHRNA7 que reducen la actividad transcripcional de los genes que se asocian con la esquizofrenia, lo que es consistente con el hallazgo de niveles reducidos de nAChR a7 en el cerebro de pacientes esquizofrénicos. [45] Ambos subtipos de nAChR, α 4 β 2 y α 7, se ha encontrado que se reducen significativamente en estudios post-mortem de individuos con esquizofrenia. [47] Además, las tasas de tabaquismo son significativamente más altas en las personas con esquizofrenia, lo que implica que fumar nicotina puede ser una forma de automedicación. [48]

Variaciones notables

Los receptores nicotínicos son pentámeros de estas subunidades; es decir, cada receptor contiene cinco subunidades. Por tanto, existe un inmenso potencial de variación de estas subunidades. Sin embargo, algunos de ellos se encuentran más comúnmente que otros. Los subtipos más ampliamente expresados ​​incluyen (α 1 ) 2 β 1 δε (tipo de músculo adulto), (α 3 ) 2 (β 4 ) 3 (tipo ganglio), (α 4 ) 2 (β 2 ) 3 (SNC- tipo) y (α 7 ) 5 (otro tipo del SNC). [49] A continuación se presenta una comparación:

Tipo de receptorLocalizaciónEfecto; funcionesAgonistas nicotínicosAntagonistas nicotínicos
Tipo de músculo :
(α 1 ) 2 β 1 δε [49]
o
(α 1 ) 2 β 1 δγ		Unión neuromuscularEPSP , principalmente por el aumento de la permeabilidad de Na + y K +
  • acetilcolina [3]
  • carbacol
  • suxametonio
  • α-bungarotoxina [50]
  • α-conotoxina
  • tubocurarina [3]
  • pancuronio
  • atracurio *
Tipo ganglio :
(α 3 ) 2 (β 4 ) 3		ganglios autonómicosEPSP , principalmente por el aumento de la permeabilidad de Na + y K +
  • acetilcolina [3]
  • carbacol
  • nicotina [3]
  • epibatidina
  • dimetilfenilpiperazinio
  • bupropion
  • 18-metoxicoronaridina
  • Dextrometorfano
  • hexametonio
  • ibogaína
  • mecamilamina [3] [50]
  • trimetafano
Tipo heteromérico del SNC:
(α 4 ) 2 (β 2 ) 3		CerebroExcitación post y presináptica , [49] principalmente por aumento de la permeabilidad de Na + y K + . Subtipo principal involucrado en los efectos de mejora y recompensa de la atención de la nicotina, así como en la fisiopatología de la adicción a la nicotina. [51] [52] [53]
  • acetilcolina
  • citisina
  • epibatidina
  • nicotina
  • nifene
  • vareniclina
  • α-conotoxina
  • Dextrometorfano
  • dihidro-β-eritroidina
  • mecamilamina
  • bupropion
Otros tipos de SNC:
(α 3 ) 2 (β 4 ) 3
CerebroExcitación post y presináptica
  • acetilcolina
  • citisina
  • epibatidina
  • nicotina
  • Dextrometorfano
  • hexametonio
  • mecamilamina
  • tubocurarina
  • bupropion
Homomérico tipo SNC:
(α 7 ) 5
CerebroExcitación post y presináptica , [49] principalmente por aumento de la permeabilidad de Na + , K + y Ca 2+ . Subtipo principal involucrado en algunos de los efectos cognitivos de la nicotina. [54] Además, la activación de (α 7 ) 5 podría mejorar la respuesta de acoplamiento neurovascular en la enfermedad neurodegenerativa [55] y la neurogénesis en el accidente cerebrovascular isquémico. [56] También participa en los efectos proangiogénicos de la nicotina y acelera la progresión de la enfermedad renal crónica en fumadores. [57] [58] [59]
  • acetilcolina
  • colina
  • nicotina
  • Citisina
  • epibatidina
  • dimetilfenilpiperazinio
  • vareniclina
  • α-bungarotoxina [3]
  • amantadina
  • Dextrometorfano
  • mecamilamina
  • memantina
  • metilcaconitina

Ver también

  • Receptor muscarínico de acetilcolina
  • Agonista muscarínico
  • Antagonista muscarínico
  • Agonista nicotínico
  • Antagonista nicotínico

Referencias

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enlaces externos

  • Medios relacionados con los receptores nicotínicos de acetilcolina en Wikimedia Commons
  • Posición espacial calculada del receptor nicotínico de acetilcolina en la bicapa lipídica
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