Receptor muscarínico de acetilcolina

Receptores de acetilcolina llamados así por su unión selectiva de muscarina

Acetilcolina : el agonista natural de los receptores muscarínicos y nicotínicos .

Muscarina : un agonista que se utiliza para distinguir entre estas dos clases de receptores. Normalmente no se encuentra en el cuerpo.

Atropina : un antagonista.

Los receptores muscarínicos de acetilcolina , o mAChR , son receptores de acetilcolina que forman complejos de receptores acoplados a proteína G en las membranas celulares de ciertas neuronas ^[1] y otras células . Desempeñan varias funciones, incluida la de actuar como el principal receptor final estimulado por la acetilcolina liberada de las fibras posganglionares en el sistema nervioso parasimpático .

Los receptores muscarínicos se denominan así porque son más sensibles a la muscarina que a la nicotina . ^[2] Sus contrapartes son los receptores nicotínicos de acetilcolina (nAChR), canales de iones receptores que también son importantes en el sistema nervioso autónomo . Muchos fármacos y otras sustancias (por ejemplo, pilocarpina y escopolamina ) manipulan estos dos receptores distintos actuando como agonistas o antagonistas selectivos . ^[3]

Función

La acetilcolina (ACh) es un neurotransmisor que se encuentra en el cerebro , las uniones neuromusculares y los ganglios autónomos . Los receptores muscarínicos se utilizan en las siguientes funciones:

Receptores de recuperación

La estructura del receptor M2 de acetilcolina muscarínico.

La ACh siempre se usa como neurotransmisor dentro del ganglio autónomo . Los receptores nicotínicos de la neurona posganglionar son responsables de la despolarización rápida inicial (Fast EPSP ) de esa neurona. Como consecuencia de esto, los receptores nicotínicos a menudo se citan como receptores en las neuronas posganglionares del ganglio . Sin embargo, la hiperpolarización posterior ( IPSP ) y la despolarización lenta (EPSP lenta) que representan la recuperación de la neurona posganglionar de la estimulación están en realidad mediadas por receptores muscarínicos , tipos M ₂ y M ₁ respectivamente (discutidos a continuación). ^{[ cita requerida]}

Las fibras autonómicas periféricas (fibras simpáticas y parasimpáticas) se clasifican anatómicamente como fibras preganglionares o posganglionares y luego se generalizan aún más como fibras adrenérgicas que liberan noradrenalina o fibras colinérgicas, ambas liberando acetilcolina y expresando receptores de acetilcolina. Tanto las fibras simpáticas preganglionares como las fibras parasimpáticas preganglionares son colinérgicas. La mayoría de las fibras simpáticas posganglionares son adrenérgicas: su neurotransmisor es la noradrenalina, excepto las fibras simpáticas posganglionares de las glándulas sudoríparas, los músculos piloerectiles de los pelos corporales y las arteriolas del músculo esquelético no utilizan adrenalina / noradrenalina.

La médula suprarrenal se considera un ganglio simpático y, al igual que otros ganglios simpáticos, es inervada por fibras simpáticas preganglionares colinérgicas: la acetilcolina es el neurotransmisor utilizado en esta sinapsis. Las células cromafines de la médula suprarrenal actúan como "neuronas modificadas", liberando adrenalina y noradrenalina en el torrente sanguíneo como hormonas en lugar de como neurotransmisores. Las otras fibras posganglionares del sistema autónomo periférico pertenecen a la división parasimpática; todas son fibras colinérgicas y utilizan acetilcolina como neurotransmisor.

Neuronas posganglionares

Otra función de estos receptores es la unión de los tejidos inervados y las neuronas posganglionares en la división parasimpática del sistema nervioso autónomo. Aquí la acetilcolina se usa nuevamente como neurotransmisor y los receptores muscarínicos forman los receptores principales en el tejido inervado.

Tejido inervado

Muy pocas partes del sistema simpático utilizan receptores colinérgicos. En las glándulas sudoríparas, los receptores son de tipo muscarínico . El sistema nervioso simpático también tiene algunos nervios preganglionares que terminan en las células cromafines de la médula suprarrenal , que secretan epinefrina y norepinefrina al torrente sanguíneo. Algunos ^{[ ¿quién? ]} creen que las células cromafines son fibras del SNC posganglionares modificadas. En la médula suprarrenal, la acetilcolina se utiliza como neurotransmisor y el receptor es de tipo nicotínico .

El sistema nervioso somático utiliza un receptor nicotínico para la acetilcolina en la unión neuromuscular.

Sistema nervioso central superior

Los receptores muscarínicos de acetilcolina también están presentes y distribuidos por todo el sistema nervioso local, en posiciones postsinápticas y presinápticas. También hay alguna evidencia de que los receptores postsinápticos en las neuronas simpáticas permiten que el sistema nervioso parasimpático inhiba los efectos simpáticos.

Membrana presináptica de la unión neuromuscular

Se sabe que los receptores muscarínicos de acetilcolina también aparecen en la membrana presináptica de las neuronas somáticas en la unión neuromuscular, donde participan en la regulación de la liberación de acetilcolina.

Forma de receptores muscarínicos

Los receptores muscarínicos de acetilcolina pertenecen a una clase de receptores metabotrópicos que utilizan proteínas G como mecanismo de señalización. En tales receptores, la molécula de señalización (el ligando ) se une a un receptor que tiene siete regiones transmembrana ; en este caso, el ligando es ACh. Este receptor está unido a proteínas intracelulares, conocidas como proteínas G, que inician la cascada de información dentro de la célula. ^[4]

Por el contrario, los receptores nicotínicos utilizan un mecanismo de canal iónico controlado por ligando para la señalización. En este caso, la unión de los ligandos con el receptor hace que se abra un canal iónico , lo que permite que uno o más tipos específicos de iones (p. Ej., K ⁺ , Na ⁺ , Ca ²⁺ ) se difundan dentro o fuera del célula.

Isoformas del receptor

Clasificación

Mediante el uso de sustancias agonistas y antagonistas selectivas marcadas radiactivamente, se han determinado cinco subtipos de receptores muscarínicos, denominados M ₁ -M ₅ (utilizando una M mayúscula y un número de subíndice). ^[5] Los receptores M ₁ , M ₃ , M ₅ están acoplados con proteínas Gq , mientras que los receptores M ₂ y M ₄ están acoplados con proteínas G _{i / o} . ^[4] Existen otros sistemas de clasificación. Por ejemplo, el fármaco pirenzepina es un antagonista muscarínico (disminuye el efecto de la ACh), que es mucho más potente en M ₁receptores que en otros subtipos. La aceptación de los distintos subtipos se ha realizado en orden numérico: por lo tanto, existen fuentes que reconocen solo la distinción M ₁ / M ₂ . ^{[ cita requerida ]} Los estudios más recientes tienden a reconocer M ₃ y el M ₄ más reciente . [1] ^{[ cita requerida ]}

Diferencias genéticas

Mientras tanto, genetistas y biólogos moleculares han caracterizado cinco genes que parecen codificar receptores muscarínicos, llamados m1-m5 (m minúscula; sin número de subíndice). Los primeros cuatro códigos para los tipos farmacológicos M ₁ -M ₄ . El quinto, M ₅ , corresponde a un subtipo de receptor que hasta hace poco no se había detectado farmacológicamente. Los receptores m1 y m2 se determinaron basándose en la secuenciación parcial de las proteínas receptoras M ₁ y M ₂ . Los demás se encontraron mediante la búsqueda de homología, utilizando técnicas bioinformáticas .

Diferencia en proteínas G

Ver también: proteínas G

Las proteínas G contienen una subunidad alfa que es fundamental para el funcionamiento de los receptores. Estas subunidades pueden adoptar varias formas. Hay cuatro clases amplias de formas de proteína G: G _s , G _i , G _q y G _12/13 . ^[6] Los receptores muscarínicos varían en la proteína G a la que están unidos, con cierta correlación según el tipo de receptor. Las proteínas G también se clasifican según su susceptibilidad a la toxina del cólera (CTX) y la toxina pertussis (PTX, tos ferina). G _sy algunos subtipos de G _i (G _αt y G _αg ) son susceptibles a CTX. Solo G _ies susceptible a la PTX, con la excepción de un subtipo de G _i (G _αz ) que es inmune. Además, solo cuando se unen con un agonista, las proteínas G normalmente sensibles a PTX también se vuelven susceptibles a CTX. ^[7]

Las diversas subunidades de proteína G actúan de manera diferente sobre los mensajeros secundarios, regulando positivamente las fosfolipasas, regulando negativamente el cAMP, etc.

Debido a las fuertes correlaciones con el tipo de receptor muscarínico, CTX y PTX son herramientas experimentales útiles para investigar estos receptores.

Comparación de tipos

Tipo	Gene	Función	PTX	CTX	Efectores	Agonistas [8]	Antagonistas [8]
M 1	CHRM1	EPSP en ganglios autónomos secreción de las glándulas salivales y el estómago En el SNC activa los potenciales posdespolarizantes lentos en las neuronas [9] [10] [11] Fortalecimiento de la potenciación a largo plazo . [12] Procesos cognitivos superiores como el aprendizaje y la memoria espacial . [13] [12] Analgesia [14]	no (si)	no (si)	G q ( G i ) ( G s ): EPSP lento . ↓ K + conductancia [11] [15]	acetilcolina arecolina [14] oxotremorina muscarina carbacol [11] McNA343 [11] 77-LH-28-1 Nebracetam [16] Desmetilclozapina [17]	atropina [11] Hiosciamina [18] escopolamina [11] Difenhidramina Dimenhidrinato dicicloverina [11] Torazina tolterodina [11] oxibutinina [11] ipratropio [11] toxina mamba MT7 [11] toxina mamba MT1 [19] toxina mamba MT2 [20] pirenzepina telenzepina clorpromazina haloperidol
M 2	CHRM2	ritmo cardíaco lento reducir las fuerzas contráctiles del atrio reducir la velocidad de conducción del nodo AV En SNC inhibición homotrópica	sí	no	G i ↑ Conductancia de K + [11] ↓ Conductancia de Ca 2+ [11]	acetilcolina arecolina [21] metacolina carbacol [11] oxotremorina [11] muscarina	atropina [11] hiosciamina [18] dicicloverina [11] Torazina Difenhidramina Dimenhidrinato tolterodina [11] oxibutinina [11] ipratropio [11] metoctramina [22] tripitramina galamina clorpromazina
M 3	CHRM3	contracción del músculo liso broncoconstricción y aumento de la secreción pulmonar. [12] Incrementar el calcio intracelular en el endotelio vascular. aumento de las secreciones de las glándulas endocrinas y exocrinas , por ejemplo, glándulas salivales y estómago Mayor motilidad gastrointestinal [12] En SNC Alojamiento de ojos miosis cuando se estimula M3 o midriasis de otro modo. Músculo del esfínter del iris vasodilatación vascular cerebral y / o vasodilatación vascular sistémica según la localización de M3. [13] [12] inducir emesis	no	no	G q	acetilcolina [4] arecolina [21] betanecol carbacol [4] [11] oxotremorina [11] pilocarpina (en el ojo)	atropina [4] [11] hiosciamina [18] Difenhidramina Dimenhidrinato dicicloverina [11] tolterodina [11] oxibutinina [11] ipratropio [11] darifenacina tiotropio
M 4	CHRM4	La activación de M4 provoca una disminución de la locomoción [11] En SNC	sí	?	G i ↑ Conductancia de K + [11] ↓ Conductancia de Ca 2+ [11]	acetilcolina arecolina [21] carbacol [11] oxotremorina [11]	atropina [11] Difenhidramina Dimenhidrinato dicicloverina [11] tolterodina [11] oxibutinina [11] ipratropio [11] toxina mamba MT1 [19] toxina mamba MT2 [20] toxina mamba MT3 [11]
M 5	CHRM5	En SNC	no	?	G q	acetilcolina carbacol [11] oxotremorina [11]	atropina [11] Difenhidramina Dimenhidrinato dicicloverina [11] tolterodina [11] oxibutinina [11] ipratropio [11]

Receptor M ₁

Artículo principal: Receptor muscarínico de acetilcolina M1

Este receptor se encuentra mediando la EPSP lenta en el ganglio del nervio posganglionar ^{[ cita requerida ]} , es común en las glándulas exocrinas y en el SNC. ^{[23] [24]}

Se encuentra predominantemente unido a proteínas G de clase G q , ^[25] que utilizan la regulación positiva de la fosfolipasa C y, por lo tanto, el trifosfato de inositol y el calcio intracelular como vía de señalización. Un receptor así unido no sería susceptible a CTX o PTX. Sin embargo, también se ha demostrado que G _i (que provoca una disminución descendente de cAMP ) y G _s (que provoca un aumento de cAMP) están implicados en interacciones en ciertos tejidos, por lo que serían susceptibles a PTX y CTX, respectivamente.

Receptor M ₂

Artículo principal: Receptor muscarínico de acetilcolina M2

Los receptores muscarínicos M ₂ se encuentran en el corazón y los pulmones. En el corazón, actúan para disminuir la frecuencia cardíaca por debajo del ritmo sinusal de línea de base normal , al disminuir la velocidad de despolarización . En los seres humanos, en condiciones de reposo, la actividad vagal domina sobre la actividad simpática. Por tanto, la inhibición de los receptores m2 (por ejemplo, por la atropina) provocará un aumento de la frecuencia cardíaca. También reducen moderadamente las fuerzas contráctiles del músculo cardíaco auricular y reducen la velocidad de conducción del nodo auriculoventricular (nodo AV). También sirve para disminuir ligeramente las fuerzas contráctiles del músculo ventricular .

Los receptores muscarínicos M ₂ actúan a través de un receptor de tipo G i , lo que provoca una disminución del AMPc en la célula, inhibición de los canales de Ca ^{2+ dependientes de} voltaje y aumento de la salida de K ⁺ , en general, lo que produce efectos de tipo inhibidor.

Receptor M ₃

Artículo principal: Receptor muscarínico de acetilcolina M3

Los receptores muscarínicos M ₃ se encuentran en muchos lugares del cuerpo. Están ubicados en los músculos lisos de los vasos sanguíneos, así como en los pulmones. Debido a que el receptor M ₃ está acoplado a G _q y media en un aumento del calcio intracelular, por lo general causa la contracción del músculo liso, como la que se observa durante la broncoconstricción y la evacuación de la vejiga . ^[26] Sin embargo, con respecto a la vasculatura, la activación de M ₃ en las células endoteliales vasculares provoca una mayor síntesis de óxido nítrico , que se difunde a las células del músculo liso vascular adyacente y provoca su relajación., lo que explica el efecto paradójico de los parasimpaticomiméticos sobre el tono vascular y el tono bronquiolar. De hecho, la estimulación directa del músculo liso vascular, M _3, media la vasconstricción en patologías en las que el endotelio vascular está alterado. ^[27] Los receptores M ₃ también se encuentran en muchas glándulas, que ayudan a estimular la secreción, por ejemplo, en las glándulas salivales, así como en otras glándulas del cuerpo.

Al igual que el M ₁ receptor muscarínico, M ₃ receptores son proteínas G de la clase G q que regulan al alza la fosfolipasa C y, por lo tanto, inositol trifosfato y calcio intracelular como una vía de señalización. ^[4]

Receptor M ₄

Artículo principal: Receptor muscarínico de acetilcolina M4

Los receptores M ₄ se encuentran en el SNC.

Los receptores M ₄ funcionan a través _{de los} receptores G i para disminuir el AMPc en la célula y, por lo tanto, producen efectos generalmente inhibidores. Puede producirse un posible broncoespasmo si es estimulado por agonistas muscarínicos.

Receptor M ₅

Artículo principal: Receptor muscarínico de acetilcolina M5

La ubicación de los receptores M ₅ no se conoce bien.

Al igual que los receptores muscarínicos M ₁ y M _3, los receptores M ₅ están acoplados con proteínas G de clase G q que regulan positivamente la fosfolipasa C y, por tanto, el trifosfato de inositol y el calcio intracelular como vía de señalización.

Aplicación farmacológica

Los ligandos que se dirigen al mAChR que están aprobados actualmente para uso clínico incluyen antagonistas no selectivos para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson , ^[28] atropina (para dilatar la pupila ), escopolamina (usada para prevenir el mareo por movimiento ) e ipratropio (usado en el tratamiento). de la EPOC ). ^{[3] [29]}

Ver también

• Agonista muscarínico
• Antagonista muscarínico
• Receptor nicotínico de acetilcolina
• Agonista nicotínico
• Antagonista nicotínico

Referencias

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Enlaces externos

• "Receptores de acetilcolina (muscarínicos)" . Base de datos IUPHAR de receptores y canales de iones . Unión Internacional de Farmacología Básica y Clínica.
• Receptores, + Muscarínico en los encabezados de temas médicos (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .