La reacción de Henry es una reacción clásica de formación de enlaces carbono-carbono en química orgánica . Descubierto en 1895 por el químico belga Louis Henry (1834-1913), es la combinación de un nitroalcano y un aldehído o cetona en presencia de una base para formar alcoholes β-nitro. [1] [2] [3] Este tipo de reacción también se conoce como reacción de nitroaldol (nitroalcano, aldehído y alcohol). Es casi análogo a la reacción aldólica que se había descubierto 23 años antes que acopla dos compuestos carbonílicos para formar compuestos β-hidroxicarbonílicos conocidos como "aldols" (aldehído y alcohol). [2][4] La reacción de Henry es una técnica útil en el área de la química orgánica debido a la utilidad sintética de sus productos correspondientes, ya que pueden convertirse fácilmente en otros intermedios sintéticos útiles. Estas conversiones incluyen deshidratación posterior para producir nitroalquenos , la oxidación del alcohol secundario para producir α-nitro cetonas, o la reducción del grupo nitro para producir β-amino alcoholes.
Reacción de Henry | |
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Lleva el nombre de | Louis Henry |
Tipo de reacción | Reacción de acoplamiento |
Identificadores | |
Portal de química orgánica | Henry-reacción |
ID de ontología RSC | RXNO: 0000086 |
Muchos de estos usos se han ejemplificado en la síntesis de varios productos farmacéuticos, incluido el bloqueador β ( S ) -propranolol , [5] [6] el inhibidor de la proteasa del VIH Amprenavir (Vertex 478) y la construcción de la subunidad de carbohidratos de la clase de antraciclinas. de antibióticos, L-acosamina . [6] El esquema sintético de la síntesis de L-acosamina se puede encontrar en la sección de Ejemplos de este artículo.
Mecanismo
La reacción de Henry comienza con la desprotonación del nitroalcano en la posición del carbono α formando un nitronato . El pKa de la mayoría de nitroalcanos es de aproximadamente 17. [7] [8] Aunque esta estructura es nucleofílica tanto en el carbono desprotonada y en los oxi-aniones del grupo nitro, [9] el resultado observado es del carbono atacar el compuesto de carbonilo . El β-nitro alcóxido resultante es protonado por el ácido conjugado de la base que originalmente desprotonó la estructura nitroalquilo, dando el respectivo β-nitro alcohol como producto.
Es importante señalar que todos los pasos de la reacción de Henry son reversibles. Esto se debe a la falta de un paso comprometido en la reacción para formar el producto. Es por esta razón que la investigación se ha orientado hacia modificaciones para impulsar la reacción hasta su finalización. [2] [3] Puede encontrar más información sobre esto en la sección de modificaciones de este artículo.
Curso estereoquímico
La siguiente figura ilustra uno de los modelos comúnmente aceptados para la estereoselección sin ninguna modificación a la reacción de Henry. En este modelo, la estereoselectividad se rige por el tamaño de los grupos R en el modelo (tal como una cadena de carbono), así como por un estado de transición que minimiza dipolo orientando el grupo nitro y el oxígeno carbonilo contra entre sí (en los lados opuestos de la molécula). Los grupos R juegan un papel en el estado de transición de la reacción de Henry: cuanto más grandes sean los grupos R en cada uno de los sustratos, más tenderán a orientarse entre sí (comúnmente denominados efectos estéricos ). [3] [10]
Debido a la reversibilidad de la reacción y la tendencia a la fácil epimerización del átomo de carbono nitro-sustituido (entre varios factores), la reacción de Henry producirá típicamente una mezcla de enantiómeros o diastereómeros . Es por esta razón que las explicaciones de la estereoselectividad siguen siendo escasas sin alguna modificación de la reacción. [3] En los últimos años, el enfoque de la investigación se ha desplazado hacia modificaciones de la reacción de Henry para superar este desafío sintético.
El primer ejemplo de una reacción enantioselectiva de nitroaldol se informó en 1992 utilizando catalizadores Shibasaki . [11] Uno de los métodos empleados con más frecuencia para inducir enantio o diastereoselectividad en la reacción de Henry es el uso de catalizadores metálicos quirales, en los que el grupo nitro y el oxígeno del carbonilo se coordinan con un metal que está unido a una molécula orgánica quiral. Algunos metales que se han utilizado incluyen zinc, cobalto, cobre, magnesio y cromo. [12] Una descripción de esta coordinación se ilustra arriba.
Características generales
Una de las muchas características de la reacción de Henry que la hace sintéticamente atractiva es que utiliza solo una cantidad catalítica de base para impulsar la reacción. Además, se puede usar una variedad de bases que incluyen bases iónicas tales como hidróxidos, alcóxidos, carbonatos de metales alcalinos y fuentes de anión fluoruro (por ejemplo, TBAF) o bases de amina orgánica no iónica que incluyen TMG, DBU, DBN y PAP. Es importante tener en cuenta que la base y el disolvente utilizados no tienen una gran influencia en el resultado general de la reacción. [2]
Limitaciones
Uno de los principales inconvenientes de la reacción de Henry es la posibilidad de reacciones secundarias en todo momento. Aparte de la reversibilidad inherente de la reacción (o "retro-Henry") que puede evitar que la reacción continúe, el β-nitro alcohol también tiene el potencial de sufrir deshidratación. Para sustratos con impedimentos estéricos, también es posible que se produzca una autocondensación catalizada por una base ( reacción de Cannizzaro ). A continuación se muestra un esquema general de la reacción de Cannizzaro. [2]
Modificaciones
Se han realizado una serie de modificaciones a la reacción de Henry. De estos, algunos de los más importantes incluyen el empleo de condiciones de alta presión y, a veces, sin disolventes para mejorar la quimio y regioselectividad [2] y los catalizadores de metales quirales para inducir enantio o diastereoselectividad. [12] La reacción de aza-Henry también se usa para producir nitroaminas y puede ser una ruta sintética confiable para la síntesis de diaminas vecinas. [13]
Quizás una de las modificaciones sintéticamente más útiles de la reacción de Henry es el uso de un organocatalizador . [2] [12] [14] El ciclo catalítico se muestra a continuación.
List describió que si bien esta es una explicación amplia, su breve revisión ilustra que se trata de una explicación mecanicista plausible para casi todas las reacciones que involucran un organocatalizador. Un ejemplo de este tipo de reacción se ilustra en la sección de Ejemplos de este artículo.
Además de las modificaciones de la reacción de Henry mencionadas anteriormente, hay una variedad de otras. Esto incluye la conversión de compuestos nitro de alquilo no reactivos en sus dianiones correspondientes que reaccionarán más rápido con sustratos de carbonilo, las reacciones se pueden acelerar usando PAP como base, la utilización de la reactividad de aldehídos con nitroalcanos α, α-desprotonados doblemente para dar alcóxidos de nitronato que rinden principalmente alcoholes sin-nitro una vez protonados, y finalmente generación de aniones nitronato en los que un átomo de oxígeno en el grupo nitro está protegido con sililo para producir alcoholes anti-β-nitro en presencia de una fuente de anión fluoruro cuando reacciona con un aldehído. [2] [3]
Ejemplos de
Aplicación industrial: en 1999, Menzel y sus colaboradores desarrollaron una ruta sintética para obtener L - acosamina , la subunidad de carbohidratos de la clase de antibióticos de antraciclina : [6] [15]
Aplicación industrial: se puede obtener un producto de adición de aldol enantioselectivo en síntesis asimétrica mediante la reacción de benzaldehído con nitrometano y un sistema catalizador que consta de triflato de zinc como ácido de Lewis , diisopropiletilamina (DIPEA) y N -metilefedrina (NME) como y como un ligando quiral . [dieciséis]
A continuación se muestra una variación diastereoselectiva de esta reacción. [17]
Síntesis total: en 2005, Barua y sus colaboradores completaron la síntesis total del potente inhibidor de la aminopeptidasa, (-) - bestatina, con un rendimiento general del 26%, empleando la reacción asimétrica de Henry de Shibasaki como paso clave. (ilustrado a continuación) [6] [18]
Organocatálisis: en 2006, Hiemstra y colaboradores exploraron el uso de derivados de quinina como catalizadores asimétricos para la reacción entre aldehídos aromáticos y nitrometano. Mediante el uso de derivados particulares, pudieron inducir enantioselección directa mediante el uso del catalizador adecuado. [19]
Biocatálisis: en 2006, Purkarthofer et al. encontraron que la ( S ) -hidroxinitrilo liasa de Hevea brasiliensis cataliza la formación de ( S ) -β-nitro alcoholes. [20] En 2011, Fuhshuku y Asano demostraron que la ( R ) -hidroxinitrilo liasa selectiva de Arabidopsis thaliana podría catalizar la síntesis de ( R ) -β-nitro alcoholes a partir de nitrometano y aldehídos aromáticos. [21]
Referencias
- ↑ Henry, Louis (1895). "Formation synthétique d'alcools nitrés" [Formación sintética de alcoholes nitrados]. Comptes rendus . 120 : 1265-1268.
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enlaces externos
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