Novobiocina
La novobiocina , también conocida como albamicina o cathomicina , es un antibiótico aminocumarínico producido por el actinomiceto Streptomyces niveus , que recientemente ha sido identificado como un sinónimo subjetivo de S. spheroides [1], un miembro del orden Actinobacteria . Otros antibióticos aminocumarínicos incluyen clorobiocina y cumermicina A1. [2] La novobiocina se informó por primera vez a mediados de la década de 1950 (entonces se llamaba estreptonivicina ). [3] [4]
Es activo contra Staphylococcus epidermidis y puede usarse para diferenciarlo de otros Staphylococcus saprophyticus coagulasa negativos , que son resistentes a la novobiocina, en cultivo.
Novobiocin fue autorizada para uso clínico bajo el nombre comercial Albamycin ( Pharmacia y Upjohn ) en la década de 1960. Su eficacia ha sido demostrada en ensayos clínicos y preclínicos . [5] [6] Desde entonces, la forma oral del medicamento se retiró del mercado debido a la falta de eficacia. [7] La novobiocina es un agente antiestafilocócico eficaz que se utiliza en el tratamiento de MRSA . [8]
Se ha examinado la base molecular de la acción de la novobiocina y otros fármacos relacionados, la clorobiocina y la cumermicina A1 . [2] [9] [10] [11] [12] Las aminocoumarinas son inhibidores muy potentes de la ADN girasa bacteriana y actúan dirigiéndose a la subunidad GyrB de la enzima involucrada en la transducción de energía. La novobiocina, así como los otros antibióticos aminocumarínicos, actúan como inhibidores competitivos de la reacción de ATPasa catalizada por GyrB. La potencia de la novobiocina es considerablemente más alta que la de las fluoroquinolonas que también se dirigen a la ADN girasa., pero en un sitio diferente de la enzima. La subunidad GyrA está involucrada en la actividad de ligadura y corte del ADN.
Se ha demostrado que la novobiocina inhibe débilmente el extremo C de la proteína eucariota Hsp90 (IC50 micromolar alta). La modificación del armazón de la novobiocina ha dado lugar a inhibidores de Hsp90 más selectivos. [13] También se ha demostrado que la novobiocina se une y activa el transportador de lipopolisacáridos Gram-negativos LptBFGC. [14] [15]
El bolsillo de unión a ATP de la polimerasa theta está bloqueado por novobiocina, lo que da como resultado una pérdida de actividad de ATPasa. Esto da como resultado la pérdida de la unión de extremos mediada por microhomología como una vía para que las células deficientes en recombinación homóloga eviten los agentes que dañan el ADN. La acción de la novobiocina es singerística con los inhibidores de PARP para reducir el tamaño del tumor en un modelo de ratón. [dieciséis]
