Los inhibidores de la transcriptasa inversa ( ITR ) son una clase de medicamentos antirretrovirales que se usan para tratar la infección por VIH o el SIDA y, en algunos casos, la hepatitis B. Los RTI inhiben la actividad de la transcriptasa inversa , una ADN polimerasa viral que se requiere para la replicación del VIH y otros retrovirus .
Cuando el VIH infecta una célula, la transcriptasa inversa copia el genoma del ARN viral de cadena sencilla en un ADN viral de doble cadena . Luego, el ADN viral se integra en el ADN cromosómico del huésped, lo que permite que los procesos celulares del huésped, como la transcripción y la traducción, reproduzcan el virus. Las RTI bloquean la función enzimática de la transcriptasa inversa e impiden que se complete la síntesis del ADN viral de doble cadena, lo que impide que el VIH se multiplique.
Un proceso similar ocurre con otros tipos de virus. El virus de la hepatitis B, por ejemplo, lleva su material genético en forma de ADN y emplea una ADN polimerasa dependiente de ARN para replicarse. Algunos de los mismos compuestos utilizados como RTI también pueden bloquear la replicación del VHB; cuando se usan de esta manera, se denominan inhibidores de la polimerasa.
El efecto antiviral de los NRTI y los NtRTI es esencialmente el mismo; son análogos de los desoxinucleótidos naturales necesarios para sintetizar el ADN viral y compiten con los desoxinucleótidos naturales para incorporarlos a la cadena de ADN viral en crecimiento. Sin embargo, a diferencia de los sustratos de desoxinucleótidos naturales, los NRTI y los NtRTI carecen de un grupo 3'-hidroxilo en el resto de desoxirribosa. Como resultado, luego de la incorporación de un NRTI o un NtRTI, el siguiente desoxinucleótido entrante no puede formar el siguiente enlace fosfodiéster 5′–3′ necesario para extender la cadena de ADN. Por lo tanto, cuando se incorpora un NRTI o NtRTI, se detiene la síntesis de ADN viral, un proceso conocido como terminación de cadena . Todos los NRTI y NtRTI se clasifican comoinhibidores de sustratos competitivos . Desafortunadamente, los NRTI/NtRTI compiten como sustratos no solo para la síntesis de ADN viral sino también del huésped , actuando como terminadores de cadena para ambos. El primero explica el efecto antiviral de los NRTI/NtRTI , mientras que el segundo explica la toxicidad/efectos secundarios de los medicamentos .
Por el contrario, los NNRTI tienen un modo de acción completamente diferente. Los NNRTI bloquean la transcriptasa inversa al unirse directamente a la enzima. Los NNRTI no se incorporan al ADN viral como los NRTI, sino que inhiben el movimiento de los dominios proteicos de la transcriptasa inversa que se necesitan para llevar a cabo el proceso de síntesis de ADN. Por lo tanto, los NNRTI se clasifican como inhibidores no competitivos de la transcriptasa inversa.
Los inhibidores de la transcriptasa inversa análogos de nucleósidos (NARTI o NRTI) componen la primera clase de medicamentos antirretrovirales desarrollados. Para incorporarse al ADN viral, los NRTI deben activarse en la célula mediante la adición de tres grupos fosfato a su resto desoxirribosa, para formar trifosfatos de NRTI. Este paso de fosforilación lo llevan a cabo enzimas quinasas celulares . Los NRTI pueden inducir deterioro mitocondrial que conduce a una serie de eventos adversos, incluida la acidosis láctica sintomática. [2]