La occludina es una enzima ( EC 1.6 ) que oxida el NADH . [5] Se identificó por primera vez en las células epiteliales como una proteína integral de la membrana plasmática de 65 kDa localizada en las uniones estrechas . [6] Junto con Claudins y zonula occludens-1 (ZO-1), la occludina se ha considerado un elemento básico de las uniones estrechas , y aunque se demostró que regula la formación, el mantenimiento y la función de las uniones estrechas, su mecanismo preciso de la acción siguió siendo esquiva y la mayoría de sus acciones se atribuyeron inicialmente a cambios conformacionales después de la fosforilación selectiva, [7] y su dimerización sensible a redox.[8] [9] Sin embargo, cada vez hay más pruebas que demuestran que la ocludina no solo está presente en las células epiteliales / endoteliales, sino que también se expresa en grandes cantidades en células que no tienen uniones estrechas pero que tienen un metabolismo muy activo: pericitos, [5] neuronas y astrocitos, [10] oligodendrocitos, [11] células dendríticas, [12] monocitos / macrófagos [13] linfocitos, [14] y miocardio. [15] Trabajos recientes, utilizando modelos moleculares, apoyados por experimentos bioquímicos y de células vivas en células humanas, demostraron que la ocludina es una NADH oxidasa que influye en aspectos críticos del metabolismo celular como la absorción de glucosa, la producción de ATP y la expresión génica.[16] Además, la manipulación del contenido de ocludina en células humanas es capaz de influir en la expresión de transportadores de glucosa, [16] y la activación de factores de transcripción como NFkB e histonas desacetilasas como sirtuinas, que demostraron ser capaces de disminuir las tasas de replicación del VIH en personas infectadas. macrófagos humanos en condiciones de laboratorio. [5]
Ubicación del gen
En los seres humanos está codificado por el gen OCLN [17] [18] ubicado en el brazo largo (q) del cromosoma 5 en la posición q13.1. El gen canónico tiene una longitud de 65.813 pares de bases, que abarcan los pares de bases de 69.492.292 a 69.558.104. [19] Su producto tiene una longitud de 522 aminoácidos.
Estructura de la proteína
La estructura de Occludin se puede dividir en 9 dominios . Estos dominios están separados en dos grupos. 5 de los dominios están ubicados intracelularmente y extracelularmente. Estos 5 dominios están separados por los 4 dominios transmembrana de la proteína. Los nueve dominios son los siguientes:
Dominio N-terminal (66 aa)
dominio transmembrana 1 (23 aa)
bucle extracelular 1 (46 aa)
dominio transmembrana 2 (25 aa)
asa intracelular (10 aa)
dominio transmembrana 3 (25 aa)
dominio extracelular 2 (48 aa)
dominio transmembrana 4 (22 aa)
Dominio C-terminal (257 aa)
Se ha demostrado experimentalmente que el dominio C-terminal es necesario para el ensamblaje correcto de la función de barrera de unión estrecha. [20] El extremo C-terminal también interactúa con varias proteínas citoplasmáticas de la placa de unión e interactúa con moléculas de señalización responsables de la supervivencia celular. [21] El extremo N-terminal de la ocludina se ha relacionado experimentalmente con la participación en las propiedades de barrera / sellado de uniones estrechas. [21] Se cree que los bucles extracelulares están implicados en la regulación de la permeabilidad paracelular y se ha demostrado que el segundo extracelular está implicado en la localización de la ocludina en la unión estrecha. [21]
Función
La occludina es una proteína importante en la función de unión estrecha. Los estudios han demostrado que en lugar de ser importante en el ensamblaje de uniones estrechas, la ocludina es importante en la estabilidad de uniones estrechas y la función de barrera. De hecho, las células MDCK que carecen de ocludina y su homóloga tricelulina exhiben una red de hebras de unión estrecha menos compleja y una función de barrera deteriorada. [22]Además, los estudios en los que se privó a los ratones de la expresión de ocludina mostraron estabilidad morfológica en varios tejidos epiteliales, pero también encontraron inflamación crónica e hiperplasia en el epitelio gástrico, calcificación en el cerebro, atrofia testicular, pérdida de gránulos citoplasmáticos en las células del conducto estrecho de la glándula salival, y adelgazamiento del hueso compacto. La respuesta fenotípica de estos ratones a la falta de ocludina sugiere que la función de la ocludina es más compleja de lo que se pensaba y requiere más trabajo. [23]
Papel en el cáncer
La occludina juega un papel fundamental en el mantenimiento de las propiedades de barrera de una unión estrecha. Por tanto, la mutación o ausencia de ocludina aumenta la filtración epitelial, que es una barrera importante para prevenir la metástasis del cáncer. Se ha demostrado que la pérdida de ocludina o la expresión anormal de ocludina provocan un aumento de la invasión, una reducción de la adhesión y una reducción significativa de la función de la unión estrecha en los tejidos del cáncer de mama. Además, los pacientes con enfermedad metastásica mostraron niveles significativamente más bajos de ocludina, lo que sugiere que la pérdida de ocludina y, por lo tanto, la pérdida de la integridad de la unión estrecha es importante en el desarrollo metastásico del cáncer de mama. [24]
La occludina también juega un papel importante en la apoptosis. El extremo C de la ocludina es importante para recibir y transmitir señales de supervivencia celular. En las células estándar, la pérdida o alteración de ocludina y otras proteínas de unión estrecha conduce al inicio de la apoptosis a través de vías extrínsecas. [25]Los estudios que involucran altos niveles de expresión de ocludina en células cancerosas han demostrado que la ocludina mitiga varias propiedades importantes de proliferación del cáncer. La presencia de ocludina disminuyó la invasividad y la motilidad celular, aumentó la sensibilidad celular a los factores apoptogénicos y disminuyó la tumorigénesis y la metástasis de las células cancerosas. Específicamente, la occludina tiene un fuerte efecto inhibidor sobre la tumorigénesis inducida por Raf1. Aún así, se desconoce el mecanismo exacto de cómo la ocludina previene la progresión del cáncer, pero se ha demostrado que la progresión del cáncer está relacionada con la pérdida de ocludina o el silenciamiento del gen OCLN. [26]
Vínculo con enfermedades
La alteración de la regulación de la ocludina es un aspecto importante de varias enfermedades. Las estrategias para prevenir y / o revertir la regulación a la baja de ocludina pueden ser un objetivo terapéutico importante. Se cree que la mutación de ocludina es una causa de calcificación en banda con giro simple y polimicrogiria (BLC-PMG). BLC-PMG es un trastorno neurológico autosómico recesivo.
Interacciones
Se ha demostrado que la occludina interactúa con la proteína de unión estrecha 2 , [27] [28] [29] YES1 [30] y la proteína de unión estrecha 1 (ZO-1). [31] [32]
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vtmiGalería PDB
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Enlaces externos
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Entrada de GeneTests / NCBI / NIH / UW sobre la calcificación en forma de banda con giro simplificado y polimicrogiria
vtmiProteínas del epitelio
Lateral / celda-celda
Moléculas de adhesión celular : se adhiere a la unión
