La administración de fármacos oftálmicos es la administración de un fármaco en los ojos, más típicamente como una formulación de gotas para los ojos . Las formulaciones tópicas se utilizan para combatir una multitud de estados patológicos del ojo. Estos estados pueden incluir infecciones bacterianas , lesiones oculares, glaucoma y ojo seco . [1] Sin embargo, existen muchos desafíos asociados con la administración tópica de medicamentos a la córnea del ojo.
Formulaciones de gotas para los ojos
Dos de los mayores desafíos que enfrenta el uso de tópicos para tratar estados patológicos del ojo incluyen el cumplimiento del paciente y la absorción ineficaz de los medicamentos en la córnea. [1] [2] [3] [4] [5] [6] [7] De hecho, los investigadores en este campo de la administración de fármacos coinciden en que menos del 7% de los fármacos que se administran al ojo alcanzan y penetran la barrera corneal, por lo tanto, aumenta la frecuencia de dosificación utilizada para los tópicos. [1] [2] [3] [4] [5] [6] [7] Este es uno de los problemas fundamentales asociados con el uso de tópicos para administrar fármacos a la córnea y, por lo tanto, conduce a una mayor demanda de cumplimiento por parte del paciente. Juntos, estos dos factores impulsan la necesidad en el campo de la investigación científica y la ingeniería de una forma de administrar mejor los medicamentos a la córnea del ojo mientras se reduce la frecuencia de dosificación y la demanda de cumplimiento por parte del paciente. Además, además de los problemas logísticos asociados al uso de tópicos, también existen efectos secundarios sistémicos que resultan de la administración de algunos fármacos utilizados para combatir los estados patológicos del ojo. [3] Con el aumento de la concentración de fármacos en los tópicos y la aplicación frecuente en el ojo, la mayor parte del fármaco se drena del ojo a través del drenaje nasolagrimal. [3] Se cree que este drenaje es la razón por la que existen efectos secundarios sistémicos de dicha administración. [2] [3] [6]
Lentes de contacto como dispositivos de administración
Los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades (CDC) de EE. UU. Afirman que había "alrededor de 41 millones de usuarios de lentes de contacto mayores de 18 años en los Estados Unidos" en 2018. [8] De todos estos usuarios, casi el 90% de ellos usan lentes de contacto conocidas como 'lentes de contacto blandas' (SCL). [8] Los lentes de contacto están regulados por la Administración de Drogas y Alimentos de los Estados Unidos (FDA). [9]
Los principales enfoques que los investigadores en este campo están utilizando en la actualidad son: impresión molecular, remojo supercrítico, impregnación con solventes y carga de nanopartículas. [2] [4] [5] [7] Cada una de estas técnicas ayuda con la esperanza de administrar medicamentos a una tasa más baja y sostenida que no requiere una demanda de mayor cumplimiento por parte del paciente ni los efectos secundarios sistémicos de los sistemas de administración tópica de medicamentos . Sin embargo, cada uno de estos diferentes tipos de técnicas de carga da como resultado lentes de contacto que tienen desafíos físicos y químicos separados cuando se trata de la liberación sostenida y la penetración de fármacos específicos a nivel molecular en lo que respecta a la córnea del ojo.
Impresión molecular
La impresión molecular es un proceso mediante el cual la polimerización de un polímero alrededor de la plantilla da como resultado la matriz polimérica con plantillas incrustadas. [2] [5] Después de retirar la plantilla, se forma una cavidad con los monómeros funcionalizados dentro de la cavidad del polímero. Esta cavidad es la posición ideal para la carga de fármacos, ya que este proceso puede diseñarse específicamente para reclutar y retener fármacos debido a la especificidad química. [2] [5] Esta técnica se puede visualizar mejor consultando la Figura 3.0. Este tipo de carga de fármaco se puede utilizar como una forma de crear un sistema sensible al pH, que libera fármaco (s) a medida que cambia el pH del sistema biológico. [2] [5] Algunos fármacos que se han cargado con éxito mediante este método son: timolol , norfloxacina , ketotifeno , polivinilpirrolidona y ácido hialurónico . [5] [10] [11] Las estructuras moleculares de cada uno de estos fármacos se muestran a continuación en el índice de terminología científica importante.
Remojo supercrítico / impregnación con solvente
El método de remojo supercrítico se usa comúnmente en lentes de contacto a base de hidrogel y es el más común de todos los tipos de técnicas de carga de fármacos moleculares. Dado que esta técnica no requiere equipo especial ni conocimientos avanzados de hidrogeles basados en polímeros, es la menos compleja de todos los tipos de carga. [4] Para cargar la matriz de hidrogel con un determinado fármaco, las lentes de contacto simplemente se colocan en una solución del fármaco y el fármaco se difunde en la matriz. [4] [5] [7] Dado que esta técnica de carga es impulsada únicamente por el gradiente de la concentración de fármaco que rodea la lente en relación con la matriz de hidrogel, la velocidad de difusión y la cantidad de fármaco que se carga se puede controlar únicamente mediante la concentración de la solución de la droga. [4] [7] Dado que este proceso permite que se carguen cantidades específicas de un determinado fármaco en la matriz de hidrogel, este método de carga se ha vuelto importante para la medicina y los tratamientos específicos del paciente (personalizados).
Carga de nanopartículas
La técnica de carga de nanopartículas incluye dos partes principales. La primera parte de este proceso es la creación y conjugación de un fármaco específico en o sobre una nanopartícula u otra partícula coloidal. [5] A continuación, la nanopartícula se carga en la matriz de hidrogel de la lente de contacto. [5] En este caso, antes de que el fármaco pueda difundirse fuera de la matriz de hidrogel para alcanzar la córnea, también debe difundirse o liberarse de la nanopartícula. [5]
Desafíos físicos y químicos de la carga
Es importante reconocer los aspectos positivos y negativos asociados con cada tipo de carga de fármaco para el uso de lentes de contacto como dispositivos de administración de fármacos. Para abordar seriamente la posibilidad de traducción clínica de estos dispositivos, es importante reconocer las barreras físicas y químicas. Entendiendo mejor esto, se puede optimizar el mecanismo de carga del fármaco y la liberación controlada y sostenida de fármacos al ojo de un paciente.
Transparencia de la lente
Dado que los lentes de contacto se utilizan en una parte del cuerpo que es importante para el funcionamiento diario normal (la vista), es fundamental que los científicos tengan en cuenta la transparencia del lente. [5] A medida que se cargan más drogas / objetos en una lente de contacto, comienza a llenar físicamente el espacio disponible, lo que dificulta que la luz penetre y llegue al ojo.
Comprensión del concepto fundamental: una analogía simple con esto es un área llena de gente versus un área con poca gente mientras está lloviendo afuera. Cuando los individuos están apretados, la lluvia cae y cae sobre las personas, abriéndose camino hacia el suelo lenta pero seguramente de manera dispersa. En un área con poca gente, la lluvia puede caer y caer al suelo fácilmente y sin interferencia de la gente. En esta analogía, la lluvia es análoga a la luz y las personas son análogas a las drogas que se cargan en una lente de contacto. Cuantos más medicamentos se agreguen a la lente de contacto, menos luz puede penetrar sin dispersarse al azar. La dispersión aleatoria de la luz puede resultar en una visión poco clara y desenfocada.
Los investigadores han notado que al utilizar la técnica de carga de nanopartículas, la transparencia disminuye en casi un 10%. [5] Por el contrario, los investigadores han confirmado que mediante el uso de la impresión molecular y los métodos de inmersión supercrítica de carga de fármacos, la transparencia de las lentes de contacto se ha mantenido igual o superior a la transparencia de las lentes de contacto aprobadas actualmente por la FDA. [5] [11]
Permeabilidad al oxigeno
La permeabilidad al oxígeno es otra característica importante de todas las lentes de contacto y se puede optimizar en la mayor medida posible al crear dispositivos de administración de fármacos para el ojo. La lente de contacto se adhiere a la córnea externa del ojo, que está formada por una capa de células. [12] Las células, que son el componente básico de los organismos vivos, requieren un acceso sostenido y constante al oxígeno para sobrevivir. La córnea del ojo no recibe sangre como la mayoría de las otras células del cuerpo, lo que hace que esta sea una parte difícil del cuerpo a la que administrar medicamentos. [12] La disminución de la oxigenación del ojo puede resultar en efectos secundarios indeseables. [5] Los investigadores en este campo han observado que los diferentes tipos de lentes de contacto tienen distintos grados de permeabilidad al oxígeno. Por ejemplo, se ha demostrado que las SCL tienen una permeabilidad al oxígeno limitada, mientras que las lentes de contacto a base de silicio tienen una permeabilidad al oxígeno mucho mejor. [1] [5] [11] [13] También se ha demostrado que los lentes de contacto a base de silicona tienen algunos otros parámetros físicos muy importantes. [1] [5] [11] [13]
Los investigadores han intentado hacer el grosor de las lentes de contacto para aumentar la capacidad de carga de drogas de la lente de contacto. [11] Sin embargo, para las lentes de silicona, este parámetro es inversamente proporcional a la permeabilidad al oxígeno (es decir, a medida que aumenta el grosor de la lente de contacto, la permeabilidad al oxígeno disminuye). [11] Además, se ha demostrado que a medida que aumenta el contenido de agua en las lentes de silicona, la permeabilidad al oxígeno disminuye, otra relación que es inversamente proporcional. [11] Sorprendentemente, a medida que los SCL aumentan con el contenido de agua, la permeabilidad al oxígeno también aumenta (una relación directamente proporcional). [11]
En lo que respecta a si las lentes basadas en silicio o las SCL son un mejor candidato como dispositivo de administración de fármacos oftálmicos, es una pregunta que permanece sin respuesta y no se acuerda de manera uniforme en la comunidad científica. Por ejemplo, Ciolino et al. afirman que los lentes de contacto a base de silicona son mejores candidatos para los pacientes que usan lentes de contacto a largo plazo. [2] [3] Por el contrario, Kim et al. sugieren que los SCL son mejores candidatos porque muestran la posibilidad de poder superar la dificultad de la permeabilidad al oxígeno, así como la integridad mecánica de la lente. [7] Kim y col. han demostrado que la resistencia mecánica se puede aumentar para los SCL incorporando una infraestructura de nanodiamantes (ND) en la matriz de lentes de contacto. [7]
Además, muchos investigadores han investigado las implicaciones de cargar vitamina E en la matriz de lentes de contacto de los SCL. [6] Aunque se ha demostrado que la incorporación de vitamina E a la matriz ralentiza la liberación de fármacos en el ojo y la córnea (un rasgo deseable de un sistema de administración oftálmica), también se ha demostrado que reduce la permeabilidad al oxígeno. [6] La permeabilidad al oxígeno sigue siendo un factor extremadamente importante en el desarrollo de estos dispositivos y es una de las principales razones por las que muchas investigaciones comienzan a centrarse en esta área de la administración de fármacos.
Contenido de agua
La cantidad de contenido de agua que puede retener una lente de contacto en particular es otro factor extremadamente importante que debe tenerse en cuenta cuando se diseñan estos dispositivos. La investigación en esta área específica del diseño sugiere que los usuarios de lentes de contacto encuentran más cómodo usar lentes que retienen el agua más que los que disuaden el agua. [5] [11] Para los SCL, a medida que aumenta el contenido de agua de una lente, también aumenta la permeabilidad al oxígeno. [11] Por el contrario, a medida que aumenta el contenido de agua en las lentes de contacto de silicona, la permeabilidad al oxígeno disminuye. [2] [3] [11] En referencia a los SCL, un mayor contenido de agua en las lentes de contacto permite una carga más fácil usando el método de remojo supercrítico. [3] [5] [11] [14] Esto podría deberse a que el agua actúa como lubricante para algunos fármacos y permite que el fármaco se introduzca más fácilmente en la matriz. Esto esencialmente permitiría cargar más fármaco en lentes de contacto de este tipo. [5] [11] Este aumento en la capacidad de carga del fármaco es un avance importante y permitiría que los pacientes se estremecieran, podría permitir un período más largo de tiempo de liberación del fármaco y, con suerte, sería más sostenido. [5]
Además, Guzman-Aranguez et al. ha demostrado que cuando se utiliza el método de impresión molecular para cargar fármacos como el ketotifeno y la norfloxacina en la lente de contacto, el contenido de agua no se ve afectado en gran medida. [5] Además, Peng et al. mediante el uso de modelos cinéticos de lanzamiento de Fickian, aunque el contenido de agua cambia una vez que se insertan los lentes de contacto en la córnea del ojo, esto no representará desafíos importantes cuando se trata de la liberación de alfombras de SCL. [15]
Cinética de liberación de fármacos
El factor más importante que debe tenerse en cuenta al diseñar cualquier tipo de dispositivo de administración de fármacos, y específicamente dispositivos oculares, es la velocidad de liberación de un fármaco. Como se discutió anteriormente, la velocidad de administración y la cinética asociadas con los medicamentos al ojo pueden alcanzar niveles que son tóxicos para el ojo o incluso podrían causar efectos secundarios indeseables. La velocidad de liberación de un fármaco también es importante porque una liberación demasiado lenta podría no tener un resultado beneficioso para el paciente y una liberación demasiado rápida podría resultar en efectos secundarios negativos. [9] [13] [15] [16] Por lo tanto, es importante equilibrar los factores que gobiernan la liberación de fármacos de los lentes de contacto como posibles dispositivos de administración de fármacos. Investigadores como C. Alvarez-Lorenzo han probado (con modelos animales) y tienen datos que respaldan que los lentes de contacto con impresiones moleculares liberan fármacos en un período de tiempo prolongado y prolongado. [11] Los investigadores también han apoyado que la velocidad de liberación del fármaco se puede controlar incorporando vitamina E dentro de la matriz de hidrógeno. [6]
Efectos secundarios sistémicos
Con el tiempo, se ha informado que muchos de los mismos medicamentos y gotas para los ojos que se usan para tratar enfermedades oculares particulares, de hecho, dan como resultado efectos secundarios sistémicos que posiblemente podrían minimizarse o limitarse debido a una liberación más lenta y sostenida del medicamento. . Los efectos secundarios sistémicos de los medicamentos para el glaucoma, como el latanoprost, aumentan la frecuencia cardíaca y provocan arritmias cardíacas, broncoconstricción e hipotensión. [15] [16] [17] Estas complicaciones podrían poner en peligro la vida. Algunos otros medicamentos que ayudan a reducir los efectos del glaucoma en el ojo provocan vómitos, diarrea, taquicardia y broncoespasmo. [14] [15] [16] [17] Se ha encontrado que algunos medicamentos administrados en forma de gotas para los ojos son altamente tóxicos para los niños, ya que su volumen corporal total y los volúmenes de tejido son mucho más bajos que los de un adulto para el cual el Los medicamentos están destinados a su uso. [16] En este caso, algunos padres no son conscientes de estas implicaciones y podrían usar el mismo medicamento que usarían para ayudar a tratar las infecciones bacterianas en los ojos de sus hijos. Además, se ha demostrado que algunos medicamentos administrados en el ojo provocan depresión cardíaca y propagación de algunos trastornos como el asma. [15] [16] [17] Con la investigación continua en esta área, se ha sabido que la irritación de la piel, la picazón o el sarpullido se asocian comúnmente con los medicamentos que se usan para tratar las infecciones bacterianas oculares. [14] [15] [16] [17]
Trastornos oculares
En la actualidad, hay cuatro trastornos oculares principales que se han investigado intensamente y han tenido éxito con el uso de lentes de contacto como posibles dispositivos para la administración de fármacos moleculares.
Infección bacteriana
La velocidad de liberación del fármaco es extremadamente importante en el tratamiento de muchas enfermedades del ojo, siendo una de ellas las infecciones bacterianas. La ciprofloxacina y la norfloxacina son medicamentos que se usan normalmente para tratar infecciones bacterianas del ojo. Es de suma importancia que estos medicamentos permanezcan en la ventana terapéutica durante un período de tiempo prolongado para que sean completamente efectivos y eliminen las bacterias. [5] [11] Para mantener el fármaco específico en la ventana terapéutica usando gotas para los ojos, el tópico debe aplicarse aproximadamente cada 30 minutos para que sea completamente efectivo. [5] [11] Tener que aplicar gotas para los ojos cada 30 minutos sería casi imposible para cualquier persona y no es el mecanismo ideal para administrar dichos medicamentos al ojo. Los investigadores han recopilado datos para respaldar la idea de que las lentes de contacto a base de silicona con ciprofloxacina podrían liberar el fármaco en la ventana terapéutica durante aproximadamente un mes. [5] Ana Guzman-Aranguez y col. también confirmó que la lente de contacto utilizada también conservaba propiedades importantes como transparencia, permeabilidad al oxígeno, resistencia mecánica y farmacocinética de liberación de orden cero. [5]
Lesión corneal
Muchos factores pueden provocar lesiones en la córnea y provocar el deterioro o la muerte de las células que forman la córnea del ojo. [5] [11] Las células epiteliales que forman la córnea son importantes para tener una visión normal. Estas células juegan un papel en la creación de un entorno físico que puede desviar correctamente los rayos de luz para ayudar a proyectar imágenes en la retina del ojo. [5] [11] Se han realizado ensayos clínicos exitosos en humanos con el uso de SCL infundidos con factor de crecimiento epidérmico (EGF) que mostró una mayor tasa de curación de la capa de células epiteliales de la córnea. [5]
Glaucoma
El glaucoma es la principal causa de ceguera en el mundo y es una enfermedad ocular progresiva e irreversible. [17] Se demostró que una lente de contacto a base de poli (ácido láctico-co-glicólico) libera latanoprost a una tasa de liberación sostenida de hasta un mes en modelos animales por Ciolino et al. en la Escuela de Medicina de Harvard y el Instituto de Tecnología de Massachusetts. [17] El latanoprost es una de las intervenciones farmacológicas que se utilizan para tratar a los pacientes con glaucoma, generalmente en forma de tópicos, como gotas para los ojos . [17]
Ojo seco
Más del 50% de todos los usuarios de lentes de contacto informan que experimentan ojo seco . [5] Para ayudar a combatir este problema y tener la seguridad de que esto no ocurre en personas que algún día usarán lentes de contacto liberadores de fármacos, es importante asegurarse de que esta complicación sea muy investigada. Sin embargo, estas investigaciones no solo serán beneficiosas para los lentes de contacto como dispositivos de administración de medicamentos, sino que también tendrán implicaciones positivas en los usuarios de lentes de contacto que usan lentes para corregir la visión y la apariencia.
Término | Definición |
---|---|
sistema sensible al pH | la capacidad de un sistema biológico de sufrir cambios que promueven la actividad, inactividad, liberación de compuestos o degradación como resultado de cambios realizados en el pH del microambiente de un determinado sistema |
drenaje nasolagrimal | drenaje de partículas / líquidos en el cuerpo a través del conducto lagrimal (nasolagrimal) |
sistémico | de o relacionado con todo el cuerpo |
cinética de orden cero | liberación de un fármaco desde un dispositivo de administración a una velocidad singular y constante durante todo el tiempo de liberación |
Timolol (1 - [(2-Metil-2-propanil) amino] -3 - {[4- (4-morfolinil) -1,2,5-tiadiazol-3-il] oxi} -2-propanol) | |
Norfloxacina ( ácido 1-etil-6-fluoro-4-oxo-7- (1-piperazinil) -1,4-dihidro-3-quinolincarboxílico) | |
Ketotifeno (10H-Benzo (4,5) ciclohepta (1,2-b) tiofen-10-ona, 4,9-dihidro-4- (1-metil-4-piperidinilideno) | |
Polivinilpirrolidona | |
Ácido hialurónico | |
Latanoprost (isopropil- (Z) 7 [(1R, 2R, 3R, 5S) 3,5-dihidroxi-2 - [(3R) -3-hidroxi-5-fenilpentil] ciclopentil] -5-heptenoato) |
Referencias
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