Orexina
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Prepro-orexina
Cristalografía 1R02.png
Estructura de RMN en fase de solución de la orexina A basada en las coordenadas 1R02 del PDB .
Identificadores
SímboloOrexina
PfamPF02072
InterProIPR001704
SCOP21cq0 / SCOPe / SUPFAM
Superfamilia OPM145
Proteína OPM1wso
Estructuras proteicas disponibles:
Pfam  estructuras / ECOD  
PDBRCSB PDB ; PDBe ; PDBj
PDBsumresumen de estructura
precursor del neuropéptido orexina (hipocretina)
Cristalografía 1CQ0.png
Estructura de RMN en fase de solución de la orexina B basada en las coordenadas 1CQ0 del PDB .
Identificadores
SímboloHCRT
Alt. simbolosPPOX, BUEY
Gen NCBI3060
HGNC4847
OMIM602358
RefSeqNM_001524
UniProtO43612
Otros datos
LugarChr. 17 q21
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EstructurasModelo suizo
DominiosInterPro

La orexina ( / ɒ r ɛ k s ɪ n / ), también conocida como hipocretina , es un neuropéptido que regula la excitación , la vigilia , y apetito . [1] La forma más común de narcolepsia , tipo 1, en la que el paciente experimenta breves pérdidas de tono muscular ( cataplejía ), es causada por una falta de orexina en el cerebro debido a la destrucción de las células que la producen. [2] [3]

En el cerebro humano sólo hay entre 10.000 y 20.000 neuronas productoras de orexina , [2] ubicadas predominantemente en el área perifornical y en el hipotálamo lateral . [1] [4] Se proyectan ampliamente por todo el sistema nervioso central, regulando la vigilia, la alimentación y otros comportamientos. [1] Hay dos tipos de péptidos de orexina y dos tipos de receptores de orexina . [5] [4]

La orexina fue descubierta en 1998 casi simultáneamente por dos grupos independientes de investigadores que trabajaban en el cerebro de las ratas . [6] [7] Un grupo lo llamó orexin , de orexis, que significa "apetito" en griego; el otro grupo lo llamó hipocretina , porque se produce en el hipotálamo y tiene un parecido débil con la secretina , otro péptido . [2] Oficialmente, la hipocretina ( HCRT ) se usa para referirse a los genes y las transcripciones , mientras que la orexina se usa para referirse a la codificaciónpéptidos . [8] Existe una gran afinidad entre el sistema de orexina en el cerebro de la rata y el del cerebro humano. [5]

Descubrimiento

En 1998, los informes sobre el descubrimiento de orexina / hipocretina se publicaron casi simultáneamente. Luis de Lecea, Thomas Kilduff y sus colegas informaron del descubrimiento del sistema de hipocretina al mismo tiempo que Takeshi Sakurai del laboratorio de Masashi Yanagisawa en el Centro Médico de la Universidad de Texas Southwestern en Dallas informaron sobre el descubrimiento de las orexinas para reflejar la orexigénica ( estimulante del apetito) de estos péptidos. En su artículo de 1998 que describe estos neuropéptidos, también informaron del descubrimiento de dos receptores de orexina, denominados OX 1 R y OX 2 R. [6]

Los dos grupos también adoptaron diferentes enfoques hacia su descubrimiento. Un equipo estaba interesado en encontrar nuevos genes que se expresaran en el hipotálamo. En 1996, científicos del Instituto de Investigación Scripps informaron del descubrimiento de varios genes en el cerebro de las ratas, incluido uno que llamaron "clon 35". Su trabajo mostró que la expresión del clon 35 se limitaba al hipotálamo lateral. [9] Extrajeron el ADN selectivo que se encuentra en el hipotálamo lateral. Clonaron este ADN y lo estudiaron mediante microscopía electrónica. Los neurotransmisores encontrados en esta área eran extrañamente similares a la hormona intestinal, la secretina, un miembro de la familia de las incretinas , por lo que llamaron hipocretina para representar un miembro hipotalámico de la familia de las incretinas. [10]Al principio se pensó que estas células residían y trabajaban solo dentro del área lateral del hipotálamo, pero las técnicas de inmunocitoquímica revelaron las diversas proyecciones que esta área realmente tenía en otras partes del cerebro. La mayoría de estas proyecciones alcanzaron el sistema límbico y las estructuras asociadas con él (incluida la amígdala, el tabique y el área del prosencéfalo basal).

Por otro lado, Sakurai y sus colegas estaban estudiando el sistema de la orexina como receptores huérfanos . Para ello, utilizaron líneas celulares transgénicas que expresaban receptores huérfanos individuales y luego las expusieron a diferentes ligandos potenciales. Descubrieron que los péptidos de orexina activaron las células que expresan los receptores de orexina y continuaron para encontrar la expresión del péptido de orexina específicamente en el hipotálamo. Además, cuando cualquiera de los péptidos de orexina se administró a ratas, estimuló la alimentación, dando lugar al nombre de 'orexina'. [6]

La nomenclatura del sistema orexina / hipocretina ahora reconoce la historia de su descubrimiento. "Hipocretina" se refiere al gen o productos genéticos y "orexina" se refiere a la proteína, lo que refleja los diferentes enfoques que dieron lugar a su descubrimiento. El uso de ambos términos también es una necesidad práctica porque "HCRT" es el símbolo genético estándar en bases de datos como GenBank y "OX" se usa para referirse a la farmacología del sistema peptídico por la Unión Internacional de Farmacología Básica y Clínica . [8]

Isoformas

Hay dos tipos de orexina: orexina-A y -B (hipocretina-1 y -2). [11] Son neuropéptidos excitadores con aproximadamente 50% de identidad de secuencia, producidos por la escisión de una única proteína precursora. [11] La orexina-A tiene 33 residuos de aminoácidos de longitud y dos enlaces disulfuro intracadena ; la orexina-B es un péptido lineal de 28 residuos de aminoácidos. [11] Aunque estos péptidos son producidos por una población muy pequeña de células en el hipotálamo lateral y posterior , envían proyecciones por todo el cerebro. Los péptidos de orexina se unen a los dos receptores de orexina acoplados a proteína G , OX 1 yOX 2 , con orexina-A que se une tanto a OX 1 como a OX 2 con aproximadamente la misma afinidad, mientras que la orexina-B se une principalmente a OX 2 y es 5 veces menos potente en OX 1 . [12]

Las orexinas son péptidos fuertemente conservados, que se encuentran en todas las clases principales de vertebrados. [13]

Función

Ver también: sistema de proyección orexinérgico

Inicialmente se sugirió que el sistema de orexina estaba involucrado principalmente en la estimulación de la ingesta de alimentos, basándose en el hallazgo de que la administración central de orexina-A y -B aumentaba la ingesta de alimentos. Además, estimula la vigilia, regula el gasto energético y modula la función visceral.

Activación de la grasa parda

Muchos estudios apoyan que las neuronas de orexina regulan la actividad del tejido adiposo marrón (BAT) a través del sistema nervioso simpático para mejorar el gasto de energía. [14] [15] Aunque se informó que los ratones knockout para la orexina mostraban un mal desarrollo del tejido adiposo marrón (BAT), [16] un informe posterior mostró un desarrollo normal de BAT. [17]

Desvelo

La orexina parece promover la vigilia. Estudios recientes indican que una función importante del sistema de orexina es integrar las influencias metabólicas, circadianas y de la deuda del sueño para determinar si un animal debe estar dormido o despierto y activo. Las neuronas de orexina excitan fuertemente varios núcleos cerebrales con funciones importantes en la vigilia, incluidos los sistemas de dopamina , norepinefrina , histamina y acetilcolina [18] [19] y parecen desempeñar un papel importante en la estabilización de la vigilia y el sueño.

El descubrimiento de que una mutación del receptor de orexina causa el trastorno del sueño narcolepsia canina [20] en Doberman Pinschers indicó posteriormente un papel importante de este sistema en la regulación del sueño . También se informó que los ratones genéticamente inactivos que carecen del gen de la orexina exhiben narcolepsia. [21] Con una transición rápida y frecuente entre el sueño y la vigilia, estos ratones muestran muchos de los síntomas de la narcolepsia. Los investigadores están utilizando este modelo animal de narcolepsia para estudiar la enfermedad. [22] La narcolepsia produce somnolencia diurna excesiva , incapacidad para consolidar la vigilia durante el día (y el sueño por la noche) y cataplejía., que es la pérdida de tono muscular en respuesta a emociones fuertes, generalmente positivas. Los perros que carecen de un receptor funcional para la orexina tienen narcolepsia, mientras que los animales y las personas que carecen del neuropéptido de la orexina también tienen narcolepsia.

La administración central de orexina-A promueve fuertemente la vigilia, aumenta la temperatura corporal y la locomoción y provoca un fuerte aumento en el gasto de energía. La falta de sueño también aumenta la transmisión de orexina-A. Por tanto, el sistema de la orexina puede ser más importante en la regulación del gasto energético que la ingesta de alimentos. De hecho, los pacientes narcolépticos con deficiencia de orexina tienen un aumento de la obesidad en lugar de una disminución del IMC , como se esperaría si la orexina fuera principalmente un péptido estimulante del apetito. Otra indicación de que los déficits de orexina causan narcolepsia es que privar a los monos del sueño durante 30 a 36 horas y luego inyectarles el neuroquímico alivia las deficiencias cognitivas que normalmente se observan con tal cantidad de pérdida de sueño. [23] [24]

En los seres humanos, la narcolepsia se asocia con una variante específica del complejo de antígeno leucocitario humano (HLA). [25] Además, el análisis de todo el genoma muestra que, además de la variante HLA, los seres humanos narcolépticos también exhiben una mutación genética específica en el locus alfa del receptor de células T. [26] En conjunto, estas anomalías genéticas hacen que el sistema inmunológico ataque y mate las neuronas críticas de la orexina. Por lo tanto, la ausencia de neuronas productoras de orexina en humanos narcolépticos puede ser el resultado de un trastorno autoinmune . [27]

La ingesta de alimentos

La orexina aumenta el deseo de comer y se correlaciona con la función de las sustancias que promueven su producción. También se ha demostrado que la orexina aumenta el tamaño de la comida al suprimir la retroalimentación inhibitoria postingestiva. [28] Sin embargo, algunos estudios sugieren que los efectos estimulantes de la orexina en la alimentación pueden deberse a la excitación general sin aumentar necesariamente la ingesta total de alimentos. [29]

Los hallazgos de la revisión sugieren que la hiperglucemia que ocurre en ratones debido a una dieta habitual alta en grasas conduce a una reducción en la señalización del receptor de orexina-2, y que los receptores de orexina pueden ser un objetivo terapéutico futuro. [30] La leptina es una hormona producida por las células grasas y actúa como una medida interna a largo plazo del estado energético. La grelina es un factor a corto plazo secretado por el estómago justo antes de una comida esperada y promueve fuertemente la ingesta de alimentos. Recientemente se ha demostrado que las células productoras de orexina son inhibidas por la leptina (a través de la vía del receptor de leptina), pero son activadas por la grelina y la hipoglucemia ( glucosainhibe la producción de orexina). Se afirma que la orexina, a partir de 2007, es un vínculo muy importante entre el metabolismo y la regulación del sueño. [31] [32] Desde hace mucho tiempo se sospecha de esta relación, basándose en la observación de que la privación prolongada del sueño en los roedores aumenta drásticamente la ingesta de alimentos y el metabolismo energético, es decir, el catabolismo., con consecuencias letales a largo plazo. La falta de sueño conduce a una falta de energía. Para compensar esta falta de energía, muchas personas consumen alimentos ricos en carbohidratos y grasas que, en última instancia, pueden provocar problemas de salud y aumento de peso. Otros nutrientes de la dieta, los aminoácidos, también pueden activar las neuronas de orexina y pueden suprimir la respuesta de glucosa de las neuronas de orexina a concentraciones fisiológicas, lo que hace que el equilibrio energético que mantiene la orexina se desvíe de su ciclo normal. [33]

Adiccion

Se ha realizado una investigación preliminar que muestra el potencial de los bloqueadores de orexina en el tratamiento de la adicción a la cocaína, los opioides y el alcohol . [34] [35] [36] Por ejemplo, las ratas de laboratorio a las que se les administraron medicamentos que tenían como objetivo el sistema de la orexina perdieron interés en el alcohol a pesar de que se les dio libre acceso a los experimentos. [37] [38]

Los estudios sobre la participación de la orexina en la adicción a la nicotina han tenido resultados mixtos. Por ejemplo, el bloqueo del receptor de orexina-1 con el antagonista selectivo de orexina SB-334,867 redujo la autoadministración de nicotina en ratas y que los fumadores que sufrieron daño en la ínsula , una región del cerebro que regula los antojos y contiene receptores de orexina-1, perdieron el deseo. fumar. [39] Sin embargo, otros estudios en ratas que utilizaron el antagonista del receptor dual de orexina TCS 1102 no encontraron efectos similares. [40]

Metabolismo de los lípidos

Recientemente se ha demostrado que la orexina-A (OXA) tiene un efecto directo sobre un aspecto del metabolismo de los lípidos . OXA estimula la captación de glucosa en los adipocitos 3T3-L1 y esa captación de energía aumentada se almacena en forma de lípidos ( triacilglicerol ). OXA aumenta así la lipogénesis . También inhibe la lipólisis y estimula la secreción de adiponectina . Se cree que estos efectos se confieren principalmente a través de la vía PI3K porque este inhibidor de la vía (LY294002) bloquea completamente los efectos de OXA en los adipocitos. [41] El vínculo entre OXA y el metabolismo de los lípidos es nuevo y actualmente se está investigando más.

Estado animico

Los niveles altos de orexina-A se han asociado con la felicidad en sujetos humanos, mientras que los niveles bajos se han asociado con la tristeza. [42] El hallazgo sugiere que aumentar los niveles de orexina-A podría elevar el estado de ánimo en los seres humanos, siendo así un posible tratamiento futuro para trastornos como la depresión.

Neuronas de orexina

Neurotransmisores

Se ha demostrado que las neuronas orexinérgicas son sensibles a las entradas de los receptores de glutamato metabotrópicos del Grupo III , [43] heterodímeros del receptor cannabinoide 1 y del receptor CB1-OX1 , [44] [45] [46] receptores de adenosina A 1 , [47] muscarínicos M 3 receptores , [48] serotonina 5-HT 1A receptores , [49] neuropéptido y receptores, [50] receptores de colecistoquinina A , [51] y las catecolaminas , [52] [53] así como a grelina , leptina y glucosa . [54] Las propias neuronas orexinérgicas regulan la liberación de acetilcolina , [55] [56] serotonina y noradrenalina . [57]

Las neuronas orexinérgicas se pueden diferenciar en dos grupos según la conectividad y la funcionalidad. Las neuronas orexinérgicas del grupo hipotalámico lateral están estrechamente asociadas con funciones relacionadas con la recompensa, como la preferencia de lugar condicionada . Estas neuronas inervan preferentemente el área tegmental ventral y la corteza prefrontal ventromedial . En contraste con las neuronas hipotalámicas laterales, el grupo perifornical-dorsal de neuronas orexinérgicas está involucrado en funciones relacionadas con la excitación y la respuesta autónoma. Estas neuronas se proyectan entre el hipotálamo y el tronco del encéfalo, donde la liberación de orexina modula varios procesos autónomos. [58] [59]

Usos clínicos

El sistema orexina / hipocretina es el objetivo del medicamento para el insomnio suvorexant , que actúa bloqueando ambos receptores de orexina. Suvorexant se ha sometido a tres ensayos de fase III y fue aprobado en 2014 por la Administración de Drogas y Alimentos de los EE. UU. (FDA) después de que se le negó la aprobación el año anterior. [60] Se comercializa como Belsomra . [61]

En 2016, el Centro de Ciencias de la Salud de la Universidad de Texas registró un ensayo clínico para el uso de suvorexant en personas con dependencia de la cocaína . Planean medir la reactividad de las señales, la ansiedad y el estrés. [62]

Otros usos potenciales

La orexina intranasal puede aumentar la cognición en primates, especialmente en situaciones de privación de sueño, [63] lo que puede brindar una oportunidad para el tratamiento de la somnolencia diurna excesiva. [64]

Un estudio ha informado que el trasplante de neuronas de orexina en la formación reticular pontina en ratas es factible, lo que indica el desarrollo de estrategias terapéuticas alternativas además de las intervenciones farmacológicas para tratar la narcolepsia. [sesenta y cinco]

Referencias

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     • Figura 1: Esquema de la expresión de CB1 en el cerebro y neuronas orexinérgicas que expresan OX1 u OX2
     • Figura 2: Mecanismos de señalización sináptica en los sistemas de cannabinoides y orexinas
     • Figura 3: Esquema de las vías cerebrales involucradas en la ingesta de alimentos
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  • Antagonistas del receptor de orexina: una nueva clase de pastillas para dormir , National Sleep Foundation
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