Las proteínas relacionadas con la proteína de unión a oxisterol (OSBP) (ORP) son una familia de proteínas de transferencia de lípidos (LTP). Concretamente, constituyen una familia de proteínas de unión y transferencia de esterol y fosfoinositido en eucariotas [2] que se conservan desde la levadura hasta los seres humanos. Son proteínas de unión a lípidos implicadas en muchos procesos celulares relacionados con el oxisterol , incluida la señalización, el tráfico vesicular, el metabolismo de lípidos y el transporte de esteroles no vesiculares.
Proteína de unión a oxisterol | ||||||||
---|---|---|---|---|---|---|---|---|
Identificadores | ||||||||
Símbolo | Oxisterol_BP | |||||||
Pfam | PF01237 | |||||||
InterPro | IPR000648 | |||||||
PROSITE | PDOC00774 | |||||||
Superfamilia OPM | 164 | |||||||
Proteína OPM | 1zi7 | |||||||
Membranome | 484 | |||||||
|
En las células de levadura , algunos ORP pueden funcionar como transportadores de esterol o lípidos, aunque las cepas de levadura que carecen de ORP no tienen defectos significativos en el transporte de esteroles entre el retículo endoplásmico y la membrana plasmática. [3] Aunque se propone que la transferencia de esteroles ocurra en regiones donde las membranas de los orgánulos están estrechamente opuestas, la interrupción de los sitios de contacto entre el retículo endoplásmico y la membrana plasmática no tiene efectos importantes sobre la transferencia de esteroles, aunque se altera la homeostasis de los fosfolípidos. [4] Varios ORP se confinan en los sitios de contacto de la membrana (MCS), donde el retículo endoplásmico (RE) se encuentra en oposición con otras membranas limitantes de orgánulos. Los ORP de levadura también participan en el tráfico vesicular, en el que afectan la biogénesis de la vesícula de Golgi dependiente de Sec14 [5] y, más tarde, en la exocitosis posterior a Golgi, afectan la unión de la vesícula dependiente del complejo de exocistos a la membrana plasmática. [6] En células de mamíferos , algunos ORP funcionan como sensores de esteroles que regulan el ensamblaje de complejos de proteínas en respuesta a cambios en los niveles de colesterol. [7] Por ese medio, los ORP probablemente afecten las composiciones de lípidos de la membrana de los orgánulos, con impactos en la señalización y el transporte de vesículas, pero también en el metabolismo de los lípidos celulares. [8]
El oxisterol es un metabolito del colesterol que se puede producir mediante procesos enzimáticos o radicales. Los oxiesteroles, que son los productos de 27 carbonos de la oxidación del colesterol por mecanismos enzimáticos y no enzimáticos, constituyen una gran familia de lípidos implicados en una plétora de procesos fisiológicos. Los estudios que identifican las dianas celulares específicas del oxiesterol indican que varios oxiesteroles pueden ser reguladores del metabolismo de los lípidos celulares mediante el control de la transcripción de genes. Además, se demostró que están involucrados en otros procesos como las funciones de regulación inmunológica y la homeostasis cerebral . [9] [10]
Estructura
Todas las proteínas relacionadas con oxiesterol (ORP) contienen un dominio de unión a lípidos (ORD) central, que tiene una secuencia de aminoácidos característica, EQVSHHPP. Los ORP más estudiados son los humanos y de levadura, y el único OSBP-ORP cuya estructura es completamente conocida es el Kes1p, también llamado Osh4p, de levadura. Se encuentran seis dominios de proteínas diferentes y tipos de motivos estructurales en OSBP-ORP. [11]
Motivo FFAT
Se trata de dos fenilalaninas en un tracto ácido. Está unido por el retículo endoplásmico a muchas proteínas involucradas en el metabolismo de los lípidos. Está contenido en la mayoría de los ORP de mamíferos y en aproximadamente el 40% de los ORP de levadura.
Motivo Ankyrin
Se cree que participa en interacciones proteína-proteína, pero no se sabe con certeza. En algunas proteínas, también contribuye a la localización de cada proteína en un sitio de contacto con la membrana (zona de contacto cercano entre el retículo endoplásmico y un segundo orgánulo).
Dominio transmembrana
Solo está presente en algunas proteínas humanas. Es una región hidrofóbica que mantiene la proteína en la membrana celular.
Dominio PH (homología de pleckstrina)
Se une a los fosfoinosítidos, generalmente solo los que tienen baja afinidad y otros ligandos. También reconoce orgánulos enriquecidos en los PIP.
Dominio GOLD (dinámica de Golgi)
Además del motivo Ankyrin, probablemente medie interacciones entre proteínas. Solo se encuentra en una proteína de levadura y no se encuentra en ningún ORP humano.
Contiene la secuencia EQVSHHPP. Tiene una bolsa hidrófoba que se une a un esterol y también contiene múltiples superficies de unión a la membrana que permiten que la proteína tenga la capacidad de provocar la agregación de liposomas.
Funciones principales
Como parte de la familia de proteínas de transferencia de lípidos (LTP), los ORP tienen funciones diferentes y variadas. Estas funciones incluyen señalización, tráfico vesicular , metabolismo de lípidos y transporte de esteroles no vesiculares . [12] Los ORP se han estudiado en células de muchos organismos, como células humanas o levaduras. En la levadura, donde las membranas de orgánulos están muy juntas, se ha propuesto que los ORP funcionan como transportadores de esteroles, aunque solo unos pocos ORP se unen realmente a los esteroles y, colectivamente, los ORP de levadura son prescindibles para la transferencia de esteroles in vivo. También forman parte del tráfico vesicular de Golgi a la membrana plasmática, pero su función aún no está clara. En mamíferos, los ORP participan como sensores de esteroles. Estos sensores regulan el ensamblaje de complejos de proteínas cuando los niveles de colesterol fluctúan. [13]
Utilizan los siguientes mecanismos:
1 -Podrían extraer y transportar lípidos de una membrana a otra. Probablemente en el sitio de contacto con la membrana .
2 -ORPs ayudan a establecer la membrana cuando ocurren cambios transitorios en la distribución de lípidos. Añaden o eliminan lípidos dentro de diferentes regiones de la membrana. La exclusión de ciertos lípidos en regiones particulares conduce a procesos como la unión a la membrana o la señalización.
3 -Funcionan como sensores de lípidos alterando las interacciones con otras proteínas debido a la unión o liberación de ligandos lipídicos. Ocurre principalmente en los sitios de contacto inicial de los orgánulos.
4 -El acceso de otras proteínas de unión a lípidos a la membrana está regulado por los ORP de dos formas. Una forma es presentar un lípido a una segunda proteína de unión a lípidos. (5) Otra forma es evitar que la proteína de unión a lípidos acceda a un lípido en la membrana. Estos dos mecanismos no son mutuamente excluyentes, por lo que los ORP pueden usar ambos.
Proteínas humanas OSBP-ORP
En los seres humanos hay 12 genes ORP y el empalme genera 16 productos proteicos diferentes. [14] [15] [16]
Símbolo | Nombre | Longitud (aa) | Cromosoma | Función molecular |
---|---|---|---|---|
OSBP [17] (OSBP1) | Proteína 1 de unión a oxisterol | 807 | 11q12.1 |
|
OSBP2 [18] (KIAA1664, ORP-4, ORP4) | Proteína 2 de unión a oxisterol | 916 | 22q12.2 |
|
OSBPL1A [19] (ORP-1, ORP1) | Proteína 1 relacionada con la proteína de unión a oxisterol | 950 | 18q11.2 |
|
OSBPL2 [20] "(KIAA0772, ORP2)" [21] | Proteína 2 relacionada con la proteína de unión a oxisterol | 480 | 20q13.33 |
|
OSBPL3 [22] (ORP-3, ORP3, KIAA0704) | Proteína 3 relacionada con la proteína de unión a oxisterol | 887 | 7p15.3 |
|
OSBPL5 [23] (KIAA1534, ORP5) | Proteína 5 relacionada con la proteína de unión a oxisterol | 879 | 11p15.4 |
|
OSBPL6 [24] (ORP6) | Proteína relacionada con la proteína de unión a oxisterol 6 | 934 | 2q31.2 |
|
OSBPL7 [25] (ORP7, MGC71150) | Proteína relacionada con la proteína de unión a oxisterol 7 | 842 | 17q21 |
|
OSBPL8 [26] (OSBP10, ORP8, MST120, MSTP120) | Proteína relacionada con la proteína de unión a oxisterol 8 | 889 | 12q14 |
|
OSBPL9 [27] (ORP9, OSBP4) | Proteína relacionada con la proteína de unión a oxisterol 9 | 736 | 1p32.3 |
|
OSBPL10 [28] (ORP10, OSBP9) | Proteína relacionada con la proteína de unión a oxiesterol 10 | 764 | 3p23 |
|
OSBPL11 [29] (ORP-11, ORP11, FLJ13012, FLJ13164) | Proteína relacionada con la proteína de unión a oxisterol 11 | 747 | 3q21.2 |
|
Proteínas de levadura OSBP-ORPs
En la levadura ( Saccharomyces cerevisiæ ) podemos encontrar 7 genes ORP llamados OSH1-7, pero también tienen algunos nombres adicionales. [30] [31]
Símbolo | Nombre | Longitud (aa) | Función molecular | Ubicación subcelular |
---|---|---|---|---|
OSH1 [32] (SWH1, YAR042W, YAR044W) | Homólogo 1 de la proteína de unión a oxisterol | 1188 |
|
|
OSH2 [33] (YDL019C, D2845) | Homólogo 2 de la proteína de unión a oxisterol | 1283 |
|
|
OSH3 [34] (YHR073W) | Homólogo 3 de la proteína de unión a oxisterol | 996 |
|
|
OSH4 [35] (KES1, YPL145C, LPI3C, P2614) | Homólogo 4 de la proteína de unión a oxisterol | 434 |
|
|
OSH5 [36] (HES1, YOR237W, O5234) | Homólogo 5 de la proteína de unión a oxisterol | 434 |
| - |
OSH6 [37] (YKR003W, YK102) | Homólogo 6 de la proteína de unión a oxisterol | 448 |
|
|
OSH7 [38] (YHR001W) | Homólogo 7 de la proteína de unión a oxisterol | 437 |
|
|
Papel en la enfermedad
Se ha encontrado que algunos oxiesteroles contribuyen a la inflamación y al daño oxidativo, así como a la muerte celular en la aparición y especialmente al desarrollo de algunas de las enfermedades crónicas más importantes , como la aterosclerosis , enfermedades neurodegenerativas , enfermedades inflamatorias del intestino , enfermedades maculares relacionadas con la edad. degeneración y otras condiciones patológicas relacionadas con la absorción del colesterol . [39]
Además, un estudio reciente sugiere un método de cribado y diagnóstico de la enfermedad de Niemann-Pick C mediante el cribado de oxisterol en plasma, que resulta ser una estrategia menos invasiva, más sensible, específica y económica que la práctica actual. [40]
Referencias
- ^ PDB : 1ZHT ; Im YJ, Raychaudhuri S, Prinz WA, Hurley JH (septiembre de 2005). "Mecanismo estructural para la detección y transporte de esteroles por proteínas relacionadas con OSBP" . Naturaleza . 437 (7055): 154–8. doi : 10.1038 / nature03923 . PMC 1431608 . PMID 16136145 .
- ^ Weber-Boyvat M, Zhong W, Yan D, Olkkonen VM (julio de 2013). "Proteínas de unión a oxiesterol: funciones en la regulación celular más allá del metabolismo de los lípidos". Farmacología bioquímica . 86 (1): 89–95. doi : 10.1016 / j.bcp.2013.02.016 . PMID 23428468 .
- ^ Georgiev, AG (2011). "Las proteínas Osh regulan la organización de los esteroles de membrana, pero no son necesarias para el movimiento de esteroles entre el RE y el PM" . Tráfico . 12 (10): 1341–55. doi : 10.1111 / j.1600-0854.2011.01234.x . PMC 3171641 . PMID 21689253 .
- ^ Quon, E (2018). "Los sitios de contacto retículo endoplásmico-membrana plasmática integran la regulación de esteroles y fosfolípidos" . PLOS Biología . 16 (5): e2003864. doi : 10.1371 / journal.pbio.2003864 . PMC 5983861 . PMID 29782498 .
- ^ Li, X (abril de 2002). "Análisis de la función de Kes1p del homólogo de la proteína de unión de oxisterol en la regulación del transporte de proteínas dependiente de Sec14p del complejo de Golgi de levadura" . J. Cell Biol . 157 (1): 63–77. doi : 10.1083 / jcb.200201037 . PMC 2173257 . PMID 11916983 .
- ^ Alfaro, G (2011). "La proteína de unión a esteroles Kes1 / Osh4p es un regulador de la exocitosis polarizada" . Tráfico . 12 (11): 1521–36. doi : 10.1111 / j.1600-0854.2011.01265.x . PMID 21819498 .
- ^ Raychaudhuri S, Prinz WA (10 de noviembre de 2010). "Las diversas funciones de las proteínas de unión a oxisterol" . Revisión anual de biología celular y del desarrollo . 26 : 157–77. doi : 10.1146 / annurev.cellbio.042308.113334 . PMC 3478074 . PMID 19575662 .
- ^ Weber-Boyvat M, Zhong W, Yan D, Olkkonen VM (julio de 2013). "Proteínas de unión a oxiesterol: funciones en la regulación celular más allá del metabolismo de los lípidos". Farmacología bioquímica . 86 (1): 89–95. doi : 10.1016 / j.bcp.2013.02.016 . PMID 23428468 .
- ^ Mutemberezi V, Guillemot-Legris O, Muccioli GG (octubre de 2016). "Oxiesteroles: de metabolitos del colesterol a mediadores clave". Progreso en la investigación de lípidos . 64 : 152-169. doi : 10.1016 / j.plipres.2016.09.002 . PMID 27687912 .
- ^ van Reyk DM, Brown AJ, Hult'en LM, Dean RT, Jessup W (1 de enero de 2006). "Oxiesteroles en sistemas biológicos: fuentes, metabolismo y relevancia fisiopatológica" . Informe redox . 11 (6): 255–62. doi : 10.1179 / 135100006X155003 . PMID 17207307 .
- ^ Raychaudhuri S, Prinz WA (10 de noviembre de 2010). "Las diversas funciones de las proteínas de unión a oxisterol" . Revisión anual de biología celular y del desarrollo . 26 : 157–77. doi : 10.1146 / annurev.cellbio.042308.113334 . PMC 3478074 . PMID 19575662 .
- ^ Ngo M, Ridgway ND (marzo de 2009). "La proteína relacionada con la proteína de unión de oxiesterol 9 (ORP9) es una proteína de transferencia de colesterol que regula la estructura y función de Golgi" . Biología molecular de la célula . 20 (5): 1388–99. doi : 10.1091 / mbc.E08-09-0905 . PMC 2649274 . PMID 19129476 .
- ^ Raychaudhuri S, Prinz WA (10 de noviembre de 2010). "Las diversas funciones de las proteínas de unión a oxisterol" . Revisión anual de biología celular y del desarrollo . 26 : 157–77. doi : 10.1146 / annurev.cellbio.042308.113334 . PMC 3478074 . PMID 19575662 .
- ^ Lehto M, Laitinen S, Chinetti G, Johansson M, Ehnholm C, Staels B, Ikonen E, Olkkonen VM (agosto de 2001). "La familia de proteínas relacionadas con OSBP en humanos". Revista de investigación de lípidos . 42 (8): 1203-13. PMID 11483621 .
- ^ "Familia de genes de proteínas de unión a oxisterol (OSBP) | Comité de nomenclatura de genes de HUGO" . www.genenames.org . Consultado el 11 de octubre de 2016 .
- ^ " " Oxysterol unión "proteínas en UniProtKB" . www.uniprot.org . Consultado el 11 de octubre de 2016 .
- ^ Número de acceso de recurso proteico universal P22059 para "OSBP - Proteína de unión a oxisterol 1 - Homo sapiens (humano)" en UniProt .
- ^ Número de acceso de recurso proteico universal Q969R2 para "Proteína 2 de unión a oxisterol - Homo sapiens (humano)" en UniProt .
- ^ Número de acceso de recurso proteico universal Q9BXW6 para "OSBPL1A - proteína relacionada con la proteína de unión a oxisterol 1 - Homo sapiens (humano)" en UniProt .
- ^ Número de acceso de recurso proteico universal Q9H1P3 para "OSBPL2 - Proteína relacionada con la proteína de unión a oxisterol 2 - Homo sapiens (humano)" en UniProt .
- ^ Escajadillo T, Wang H, Li L, Li D, Sewer MB (mayo de 2016). "Proteína-2 relacionada con la proteína de unión relacionada con el oxisterol (ORP2) regula la biosíntesis de cortisol y la homeostasis del colesterol" . Endocrinología molecular y celular . 427 : 73–85. doi : 10.1016 / j.mce.2016.03.006 . PMC 4833515 . PMID 26992564 .
- ^ Número de acceso de recurso proteico universal Q9H4L5 para "OSBPL3 - Proteína relacionada con la proteína de unión a oxisterol 3 - Homo sapiens (humano)" en UniProt .
- ^ Número de acceso de recurso proteico universal Q9H0X9 para "OSBPL5 - Proteína relacionada con la proteína de unión a oxisterol 5 - Homo sapiens (humano)" en UniProt .
- ^ Número de acceso al recurso proteico universal Q9BZF3 para "OSBPL6 - Proteína relacionada con la proteína de unión a oxisterol 6 - Homo sapiens (humano)" en UniProt .
- ^ Número de acceso de recurso proteico universal Q9BZF2 para "OSBPL7 - Proteína relacionada con la proteína de unión a oxisterol 7 - Homo sapiens (humano)" en UniProt .
- ^ Número de acceso de recurso proteico universal Q9BZF1 para "OSBPL8 - Proteína relacionada con la proteína de unión a oxisterol 8 - Homo sapiens (humano)" en UniProt .
- ^ Número de acceso al recurso proteico universal Q96SU4 para "Proteína relacionada con la proteína de unión a oxisterol 9 - Homo sapiens (humano)" en UniProt .
- ^ Número de acceso de recurso proteico universal Q9BXB5 para "Proteína relacionada con la proteína de unión a oxisterol 10 - Homo sapiens (humano)" en UniProt .
- ^ Número de acceso al recurso proteico universal Q9BXB4 para "OSBPL11 - Proteína relacionada con la proteína de unión a oxisterol 11 - Homo sapiens (humano)" en UniProt .
- ^ Beh CT, Cool L, Phillips J, Rine J (marzo de 2001). "Funciones superpuestas de los homólogos de la proteína de unión a oxisterol de levadura" . Genética . 157 (3): 1117–40. PMC 1461579 . PMID 11238399 .
- ^ " " Oxysterol unión "proteínas en UniProtKB" . www.uniprot.org . Consultado el 17 de octubre de 2016 .
- ^ Número de acceso de recurso proteico universal P35845 para "SWH1 - Homólogo 1 de proteína de unión a oxisterol - Saccharomyces cerevisiae (cepa ATCC 204508 / S288c) (levadura de panadería)" en UniProt .
- ^ Número de acceso de recurso proteico universal Q12451 para "OSH2 - Homólogo 2 de proteína de unión a oxisterol - Saccharomyces cerevisiae (cepa ATCC 204508 / S288c) (levadura de panadería)" en UniProt .
- ^ Número de acceso de recurso proteico universal P38713 para "OSH3 - Homólogo 3 de proteína de unión a oxisterol - Saccharomyces cerevisiae (cepa ATCC 204508 / S288c) (levadura de panadería)" en UniProt .
- ^ Número de acceso de recurso proteico universal P35844 para " Homólogo 4 de proteína de unión a oxisterol - Saccharomyces cerevisiae (cepa ATCC 204508 / S288c) (levadura de panadería)" en UniProt .
- ^ Número de acceso de recurso proteico universal P35843 para "Proteína HES1 - Saccharomyces cerevisiae (cepa ATCC 204508 / S288c) (levadura de panadería)" en UniProt .
- ^ Número de acceso de recurso proteico universal Q02201 para "OSH6 - Homólogo de proteína de unión a oxisterol 6 - Saccharomyces cerevisiae (cepa ATCC 204508 / S288c) (levadura de panadería)" en UniProt .
- ^ Número de acceso de recurso proteico universal P38755 para "OSH7 - Homólogo de proteína de unión a oxisterol 7 - Saccharomyces cerevisiae (cepa ATCC 204508 / S288c) (levadura de panadería)" en UniProt .
- ^ Poli G, Biasi F, Leonarduzzi G (enero de 2013). "Oxiesteroles en la patogenia de las principales enfermedades crónicas" . Biología redox . 1 : 125-30. doi : 10.1016 / j.redox.2012.12.001 . PMC 3757713 . PMID 24024145 .
- ^ van Karnebeek CD, Mohammadi T, Tsao N, Sinclair G, Sirrs S, Stockler S, Marra C (febrero de 2015). "Evaluación económica de la salud de la detección de oxisterol en plasma en el diagnóstico de la enfermedad de Niemann-Pick tipo C entre discapacitados intelectuales mediante simulación de eventos discretos". Genética molecular y metabolismo . 114 (2): 226–32. doi : 10.1016 / j.ymgme.2014.07.004 . PMID 25095726 .