La proteína de unión a oxiesterol (OSBP) es una proteína intracelular que se identificó como una proteína de unión a 25-hidroxicolesterol citosólica. [6] OSBP es una proteína de transferencia de lípidos que controla el intercambio de colesterol / PI4P en los sitios de contacto de la membrana ER-Golgi . [7] El 25-hidroxicolesterol actúa como un inhibidor natural de este intercambio. OSBP regula la formación de los sitios de contacto de la membrana ER-Golgi uniendo las membranas ER y Golgi. [7] OSBP también juega un papel como una proteína de andamiaje regulada por esteroles para varias reacciones citosólicas, incluida la fosforilación de ERK 1/2 . [8]
Se ha demostrado que la expresión y maduración de SREBP-1c está controlada por OSBP. [9] SREBP-1c es un factor de transcripción importante para la lipogénesis hepática (biosíntesis de ácidos grasos y triglicéridos). Los niveles de expresión de OSBP en ratones transgénicos afectan los niveles de TG en suero y hígado. Se cree que OSBP es un compuesto de andamiaje esencial del complejo proteico que regula el estado de activación de la proteína ERK . [8] OSBP también actúa como un andamio dependiente de esteroles para las proteínas JAK2 y STAT3 . [10]
OSBP es una proteína de múltiples dominios que consta de un dominio de homología de pleckstrina (PH) N-terminal, un motivo FFAT central (dos fenilalaninas en una pista ácida) y un dominio de transporte de lípidos C-terminal (ORD). El dominio PH se une a la membrana trans - Golgi al poner en contacto el lípido PI4P y la proteína G pequeña activada Arf1 (-GTP), mientras que el motivo FFAT se une a la proteína de membrana del ER tipo II VAP-A . [11] [12] OSBP une el Golgi y el ER al establecer contactos con todos estos determinantes simultáneamente. [7]
Se cree que el OSBP transporta el colesterol desde el ER hasta el Golgi y transporta el fosfoinosítido PI4P hacia atrás (del Golgi al ER). [7] Entonces, PI4P puede ser hidrolizada por la fosfatidilinositido fosfatasa SAC1 , que es una proteína residente en ER. Por lo tanto, OSBP actúa como un regulador negativo de su propia unión al trans-Golgi (que requiere la unión de su dominio PH a PI4P). Este sistema de retroalimentación negativa podría coordinar el transporte de colesterol fuera del RE al nivel de PI4P en el Golgi.
OSBP está regulado por la fosforilación mediada por PKD y por el oxisterol 25-hidroxicolesterol (25-OH), un ligando de alta afinidad por OSBP (~ 30 nM). [6] [13] Varias proteínas involucradas en la homeostasis del colesterol, como INSIG-1 o ACAT , también se unen a 25-OH. [14] De hecho, el 25-OH es un potente supresor de la síntesis de esteroles en células cultivadas y acelera la esterificación del colesterol. En estudios celulares se ha demostrado que OSBP, inicialmente citosólico, se reubica en los sitios de contacto de la membrana ER-Golgi en presencia de 25-OH. [6] 25-OH actúa como un inhibidor del transporte de esteroles mediado por OSBP in vitro. [7]
OSBP es el miembro fundador de la familia de proteínas de transferencia de lípidos ORP (proteínas relacionadas con OSBP). Los mamíferos tienen 16 ORP diferentes, mientras que el genoma de la levadura S. cerevisiae codifica siete homólogos de ORP (Osh). Las proteínas ORP y Osh contienen un dominio de transporte de lípidos llamado ORD (dominio relacionado con OSBP) que abarca la secuencia de firma EQVSHHPP. [15] La estructura ORD consiste en una bolsa hidrofóbica. Debido a que la secuencia EQVSHHPP es crucial para la unión de PI4P a la ORD, pero no para la unión de esteroles, se ha propuesto que el transporte de PI4P es una función común de las proteínas Osh / ORP. [dieciséis]