El canal de calcio de tipo P es un tipo de canal de calcio dependiente del voltaje . Al igual que muchos otros canales de calcio activados por alto voltaje, la subunidad α1 determina la mayoría de las propiedades del canal. [1] La 'P' significa células de Purkinje del cerebelo , en referencia al sitio inicial de descubrimiento del canal. [2] [3] Los canales de calcio de tipo P juegan un papel similar al canal de calcio de tipo N en la liberación de neurotransmisores en la terminal presináptica y en la integración neuronal en muchos tipos neuronales.
Historia
Los experimentos de los canales de calcio que llevaron al descubrimiento de los canales de calcio de tipo P fueron inicialmente completados por Llinás y Sugimori en 1980. [2] Los canales de calcio de tipo P fueron nombrados en 1989 porque fueron descubiertos dentro de las neuronas de Purkinje de mamíferos . [3] Pudieron utilizar una preparación in vitro para examinar las corrientes iónicas que explican las propiedades electrofisiológicas de las células de Purkinje . Descubrieron que existen potenciales de acción dependientes del calcio que aumentan lentamente y disminuyen rápidamente y luego experimentan hiperpolarización . Los potenciales de acción dependían del voltaje y los potenciales poshiperpolarizantes estaban conectados a los estallidos de picos, ubicados dentro de las dendritas de las células de Purkinje. Sin flujo de calcio en las células de Purkinje, los potenciales de acción se disparan esporádicamente con una frecuencia alta. [2]
Estructura y características básicas
canal de calcio, dependiente del voltaje, tipo P / Q, subunidad alfa 1A | ||||||
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Identificadores | ||||||
Símbolo | CACNA1A | |||||
Alt. simbolos | Cav2.1 , CACNL1A4, SCA6, MHP1, MHP | |||||
IUPHAR | 532 | |||||
Gen NCBI | 773 | |||||
HGNC | 1388 | |||||
OMIM | 601011 | |||||
RefSeq | NM_000068 | |||||
UniProt | O00555 | |||||
Otros datos | ||||||
Lugar | Chr. 19 p13 | |||||
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Los canales de calcio de tipo P son canales de calcio dependientes del voltaje que se clasifican en el canal de clase activado por alto voltaje, junto con los canales de tipo L, N, Q y R. Estos canales requieren una fuerte despolarización para poder activarse. Se encuentran en las terminales de los axones, así como en las áreas somatodendríticas de las neuronas dentro del sistema nervioso central y periférico. [1] Los canales de calcio de tipo P también son críticos para la liberación de vesículas , específicamente neurotransmisores y hormonas [4] en las terminales sinápticas de las sinapsis excitadoras e inhibitorias . [1]
Los canales de calcio de tipo P dependientes de voltaje constan de una subunidad α1 principal formadora de poros (que se denomina más específicamente CaV2.1 ), [5] una subunidad α2 y una subunidad β. Pueden encontrarse subunidades γ en los canales de calcio de los músculos esqueléticos. [6] La subunidad α1 está codificada específicamente por el gen CACNA1A [1] y se compone de cuatro dominios, cada uno de los cuales contiene seis hélices α transmembrana (S1-S6). Se cree que el bucle S1-S2 y la región S6 son responsables de la inactivación del canal, la región S4 sirve como sensor de voltaje y el bucle S5-S6 forma el poro. [4] Hay siete subunidades dentro de la subunidad α1. La subunidad A, denominada α1ACa2 +, corresponde a lo que se define funcionalmente como isoformas de tipo P y tipo Q. Los canales de calcio de tipo P y de tipo Q están estrechamente relacionados, ya que se producen a partir del mismo gen mediante un empalme alternativo. Como complicación del empalme alternativo, los canales de tipo P y de tipo Q pueden tener diferentes composiciones de subunidades. [6] La subunidad β regula la cinética y la expresión del canal, junto con la subunidad α2δ. [1]
Distribución de canales
![](http://wikiimg.tojsiabtv.com/wikipedia/commons/thumb/e/ec/PSM_V71_D110_Stained_purkinje_cell_from_a_human_cerebellum.png/220px-PSM_V71_D110_Stained_purkinje_cell_from_a_human_cerebellum.png)
La mayoría de los canales de calcio de tipo P se encuentran en el sistema nervioso y el corazón. El etiquetado de anticuerpos es el método principal utilizado para identificar la ubicación del canal. [7]
Las áreas de alta expresión en los sistemas de mamíferos incluyen:
- Células de Purkinje dendritas [8]
- Suavizar retículo endoplásmico
- Membrana plasmática del soma (cuerpo celular)
- Células periglomerulares en el bulbo olfatorio
- Corteza cerebelosa
- Neuronas en el tronco encefálico , cortezas entorrinal y piriforme y habénula . [7]
Bloqueadores de canales
Los bloqueadores de los canales de calcio de tipo P actúan para impedir el flujo de calcio. El bloqueo de las corrientes de calcio puede hacer que el organismo experimente un funcionamiento y viabilidad deteriorados. Estos efectos pueden dar lugar a diversas enfermedades que se describen con más detalle en la sección siguiente.
Los poros de los canales de calcio de tipo P son sensibles a compuestos que se pueden dividir en tres grupos:
- Bloqueadores de canales de iones de péptidos
- Compuestos de bajo peso molecular
- Terapéutica [1]
Sólo hay dos péptidos toxinas que bloquean selectivamente de tipo P canales: ω- agatoxin IVA y ω-agatoxin IVB. Los otros bloqueadores mencionados, como los bloqueadores terapéuticos y de bajo peso molecular, no son selectivos. Esto significa que actúan pueden actuar en canales de tipo P así como en otros canales. [1]
Toxina peptídica selectiva ω-agatoxina
Los dos bloqueadores conocidos que son específicos de los canales de calcio de tipo P son péptidos derivados del veneno de araña de Agelenopsis aperta . Las toxinas de este veneno que muestran selectividad por los canales de tipo P son ω-agatoxina IVA y ω-agatoxina IVB. Cada una de estas toxinas peptídicas está formada por 48 aminoácidos que están unidos por cuatro enlaces disulfuro . Aunque la ω-agatoxina IVA y la ω-agatoxina IVB tienen la misma afinidad y selectividad por los canales de tipo P, su cinética es diferente. La ω-agatoxina IVA afecta el mecanismo de activación del canal de tipo P. Cuando hay una despolarización fuerte para activar el canal, la ω-agatoxina IVA ya no puede bloquear el canal. Por lo tanto, la ω-agatoxina IVA tiene una afinidad muy baja por el canal cuando está abierto. Se une a la subunidad α 1A en el exterior del poro. El receptor de ω-agatoxina IVA en el canal de tipo P se encuentra en el enlazador S3-S4. Por otro lado, el bloqueo de canales por ω-agatoxina IVB ocurre mucho más lentamente. Sin embargo, de forma similar a la ω-agatoxina IVA, la ω-agatoxina IVB no puede unirse al canal tras una fuerte despolarización. [1]
Toxinas peptídicas no selectivas
- La ω-Gramotoxina SIA es una toxina peptídica derivada del veneno de la araña Grammostola espátulata . Actúa para modificar el canal de tipo P gating .
- ω-PnTx3-3, PnTx3-3 y fonetoxina IIA son todas toxinas de la araña Phonoetrica nigriventer que actúan para bloquear la corriente a través de los canales de calcio de tipo P.
- DW13.3 es una toxina peptídica de la araña Filistata hibernalis y está compuesta por 74 aminoácidos. También funciona para bloquear la corriente a través de los canales de calcio tipo P.
- ω- Las conotoxinas se derivan del veneno de los caracoles de cono . La ω-conotoxina MVIIC actúa dentro de las neuronas piramidales CA1 del hipocampo para bloquear los canales de tipo P. Además, dentro de las neuronas CA3 del hipocampo, esta toxina bloquea la transmisión sináptica . Sus efectos son lentos.
- La calcicludina proviene del veneno de Dendroaspis angusticeps , que es una mamba verde . Tiene la capacidad de bloquear canales de tipo P de forma dependiente del voltaje.
- La kurotoxina proviene del veneno del escorpión Parabuthus . En las neuronas del tálamo , la kurtoxina disminuye las corrientes de calcio de umbral alto , sin embargo, en las células de Purkinje , aumenta las corrientes de calcio. [1]
Bloqueadores de canales de tipo P de bajo peso molecular
Los bloqueadores de canales de bajo peso molecular tienen ventajas sobre los bloqueadores de péptidos en el desarrollo de fármacos. Una ventaja de los bloqueadores de canales de bajo peso molecular es que pueden penetrar el tejido , lo que es importante para cruzar la barrera hematoencefálica . No existe un bloqueador de canales de bajo peso molecular específico para los canales de tipo P. Sin embargo, hay varios de estos compuestos bloqueadores que pueden afectar la actividad de los canales de tipo P. [1] Estos incluyen:
- La roscovitina es un inhibidor de la cinasa dependiente de ciclina . Aumenta la corriente de calcio en las interneuronas neoestriatales al retardar la desactivación del canal. Además, la roscovitina puede actuar como agonista o antagonista de los canales de calcio de tipo P en la membrana presináptica.
- La isoprenalina es un agonista de los receptores adrenérgicos β y provoca un aumento en la corriente del canal de calcio tipo P. La isoprenalina actúa a través de una vía de señalización de cAMP .
- El eliprodil y la antazolina son antagonistas del receptor de NMDA y actúan para bloquear los canales de tipo P. Eliprodil puede disminuir las corrientes de los canales de tipo P en las neuronas de Purkinje en el cerebelo .
- La dodecilamina solo puede bloquear los canales de tipo P cuando están abiertos.
- El etanol puede bloquear los canales de tipo P cuando se encuentra en una concentración suficientemente alta. El bloqueo de los canales de tipo P podría ser el motivo de la ataxia al beber alcohol . [1]
Terapéutica
Existen terapias usadas clínicamente que pueden afectar la actividad de los canales de calcio de tipo P. Sin embargo, no se cree que el objetivo principal de estas terapias sean los canales de tipo P. Por ejemplo, los antagonistas del calcio , que se utilizan para tratar la cardiopatía coronaria , la hipertensión y la arritmia cardíaca , actúan inhibiendo los canales de calcio de tipo L o tipo T. Algunos de estos antagonistas del calcio incluyen verapamilo , diltiazem , amlodipino , benidipino , cilnidipino , nicardipino y barnidipino . Aunque su objetivo principal no son los canales de tipo P, estos antagonistas del calcio también actúan para bloquear la función de los canales de tipo P. Además, la flunarizina es otro antagonista del calcio que se usa para tratar las migrañas . Sus principales objetivos son los canales de calcio y los canales de sodio dependientes de voltaje . La flunarizina inhibe los canales de tipo P que se encuentran en los cortes neocorticales . Actúa para inhibir el flujo interno de calcio. Las migrañas que ayuda a prevenir se deben a mutaciones en el gen "cacna1a" de la subunidad del canal de tipo P. Además, se ha demostrado que los compuestos que bloquean los canales de tipo P ayudan con las convulsiones . Las convulsiones epilépticas son causadas por un aumento de la neurotransmisión , que es en parte resultado de los canales de tipo P. Se sabe que compuestos como levetiracetam , lamotrigina y carbamazepina bloquean los canales de tipo P, que han ayudado a disminuir la aparición de convulsiones. En general, existen varios bloqueadores de los canales de calcio no selectivos que ayudan a aliviar los síntomas de hipertensión , esquizofrenia , arritmia cardíaca , epilepsia , dolor , asma , bradicardia , angina de pecho y enfermedad de Alzheimer . Aunque el objetivo principal de muchos de los compuestos terapéuticos no son los canales de tipo P, es necesario realizar más investigaciones para determinar si los efectos clínicos de estos compuestos también están influenciados por el bloqueo del canal de tipo P. [1]
Enfermedades relacionadas
![](http://wikiimg.tojsiabtv.com/wikipedia/commons/thumb/4/4c/Synapse_diag1.svg/220px-Synapse_diag1.svg.png)
Hay una serie de enfermedades neurológicas que se han atribuido a canales de tipo P / Q que funcionan mal o que están mutados. [6]
Enfermedad de Alzheimer
En la enfermedad de Alzheimer , hay una acumulación progresiva de proteína β-amiloide (Aβ) en el cerebro. Se desarrollan placas de amiloide que resultan en los síntomas clave de la enfermedad de Alzheimer. La proteína del globulómero Aβ es una sustancia artificial utilizada en experimentos de investigación que tiene propiedades similares al oligómero Aβ que está presente en el cuerpo. El oligómero Aβ regula directamente los canales de calcio de tipo P / Q. La subunidad α1A es la responsable de la conducción de la corriente de calcio. Cuando solo están presentes canales de calcio de tipo P / Q con la proteína globulomérica Aβ, hay un efecto directo sobre la subunidad α1A y da como resultado un aumento de la corriente de calcio a través del canal de calcio de tipo P / Q. La respuesta depende de la dosis, ya que las concentraciones de 20 nM y 200 nM de globulómero Aβ son necesarias para un aumento significativo de la corriente de calcio a través del canal en los ovocitos de Xenopus , lo que demuestra que es necesaria una cierta acumulación de globulómero Aβ antes de que se observen los efectos. Cuando aumenta la corriente de calcio, también aumenta la liberación de neurotransmisores , lo que ofrece una posible causa de la toxicidad en pacientes con enfermedad de Alzheimer. [9]
Migrañas
El gen CACNA1A codifica la subunidad alfa del canal de calcio tipo P / Q. [10] La mutación R192Q del gen CACNA1A es una mutación de ganancia de función para los receptores P2X3. [5] [10] Los receptores P2X3 están presentes en las neuronas del ganglio del trigémino [5] y se cree que son los principales contribuyentes a la migraña hemipléjica familiar . [11] Mediante el uso de un experimento de knockin , esta mutación podría expresarse en ratones para que se pudieran realizar investigaciones. [5] [10] El ratón mutante tiene una actividad del receptor P2X3 significativamente mayor que el ratón de tipo salvaje [5] debido a una mayor probabilidad de apertura del canal y activación del canal a voltajes más bajos. [10] Este aumento de la actividad del receptor da como resultado un mayor flujo de calcio a través del canal de calcio tipo P / Q. El aumento de la concentración de calcio intracelular puede contribuir al dolor agudo del trigémino que típicamente resulta en dolor de cabeza. [5] La evidencia respalda que las migrañas son un trastorno de la excitabilidad cerebral que se caracteriza por una regulación deficiente del equilibrio cortical excitador-inhibidor. [10]
Convulsiones
El levetiracetam es un fármaco antiepiléptico que se puede utilizar para tratar convulsiones parciales y generalizadas . El levetiracetam inhibe la liberación de glutamato mediada por el canal P / Q y disminuye las corrientes excitatorias postsinápticas de los receptores AMPA y NMDA en el hipocampo , específicamente la circunvolución dentada , que se sabe que propaga las actividades convulsivas. La inhibición de la liberación de glutamato da como resultado una respuesta antiepiléptica en los pacientes porque disminuye la corriente postsináptica excitadora. Hay muchos tipos diferentes de canales de calcio, por lo que para demostrar que los canales de calcio de tipo P / Q están directamente involucrados , se utilizó un inhibidor de los canales de calcio dependiente de voltaje de tipo P / Q, omega-agatoxina TK , para bloquear el canal. Cuando se bloquean, los pacientes ya no se benefician de los efectos antiepilépticos de los fármacos. Cuando se utilizaron bloqueadores de los canales de calcio tipo L y tipo N , aún se observaron los efectos del levetiracetam. Esta es una fuerte evidencia de que los canales de calcio de tipo P / Q están involucrados en el tratamiento con Levetiracetam que permiten el alivio de las convulsiones. [12]
Estudios de mutaciones
Muchas mutaciones de los canales de calcio de tipo P dan como resultado una disminución del nivel de calcio libre intracelular. Mantener la homeostasis del calcio es esencial para el funcionamiento normal de las neuronas. Cambiar la concentración de iones de calcio celular actúa como desencadenante de múltiples enfermedades; en casos severos, estas enfermedades pueden resultar en una muerte neuronal masiva. [6]
Los estudios de mutaciones permiten a los experimentadores estudiar canalopatías heredadas genéticamente . Una canalopatía es cualquier enfermedad que resulta de un canal iónico con subunidades defectuosas o proteínas reguladoras. [6] Un ejemplo de una canalopatía de los canales de calcio de tipo P se muestra en ratones atáxicos homocigotos , que son recesivos tanto para los genes tambaleantes como para los más delgados . Estos ratones presentan mutaciones en la subunidad alfa1A de sus canales de tipo P / Q. Las mutaciones en estos canales dan como resultado deficiencias dentro de las células cerebelosas de Purkinje que reducen drásticamente la densidad de corriente de los canales. [6]
Las mutaciones tambaleantes dentro de los ratones son el resultado de una mutación sin sentido y provocan la aparición retardada de convulsiones y ataxia. La mutación tambaleante sustituye a una sola prolina en lugar de una leucina dentro de la región P del canal. La región P es responsable de la formación del poro del canal iónico . Se ha demostrado que la mutación más delgada , que da como resultado síntomas más graves que la mutación tambaleante , es el resultado de una sustitución de un solo nucleótido que causa fallas de empalme dentro del marco de lectura abierto de los canales. [6] Las mutaciones en la subunidad formadora de poros de los canales de calcio tipo P causan ataxia, respiración severamente alterada, al disminuir la ventilación por minuto y producir síntomas asociados con atelectasia . También se ha demostrado que las mutaciones en Ca V 2.1 afectan la transmisión dentro del complejo pre-Bötzinger , un grupo de interneuronas en el tronco del encéfalo que ayudan a regular la respiración. [5]
Ver también
- Ca v 2.1
- canal de calcio dependiente del voltaje
Referencias
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