Los canales de calcio de tipo N, también llamados canales de Ca v 2.2, son canales de calcio dependientes de voltaje que se localizan principalmente en las terminales nerviosas y las dendritas, así como en las células neuroendocrinas. (Catterall WA, Perez-Reyes E, Snutch TP, Striessnig J. Canales de calcio dependientes de voltaje (versión 2019.4) en la base de datos de la Guía de farmacología de la IUPHAR / BPS. Guía de farmacología de la IUPHAR / BPS CITE.2019; 2019 (4). Disponible de: https://doi.org/10.2218/gtopdb/F80/2019.4 .) El canal de N de calcio consta de varias subunidades: la subunidad primaria α1B y las subunidades auxiliares α2δ y β. La subunidad α1B forma el poro a través del cual ingresa el calcio y ayuda a determinar la mayoría de las propiedades del canal. [1]Estos canales juegan un papel importante en la neurotransmisión durante el desarrollo. En el sistema neurous adulto, los canales de calcio de tipo N están involucrados de manera crítica en la liberación de neurotransmisores y en las vías del dolor. [1] [2] Los canales de calcio de tipo N son el objetivo de la ziconotida , el medicamento recetado para aliviar el dolor intratable del cáncer. Hay muchos bloqueadores de los canales de calcio de tipo N conocidos que funcionan para inhibir la actividad del canal, aunque los bloqueadores más notables son las ω-conotoxinas . [3]
Estructura
Los canales de calcio de tipo N se clasifican como canales activados de umbral alto y se ven en la familia de genes Cav2. La estructura del canal de calcio de tipo N es muy similar a la de otros canales dependientes del voltaje . La parte más importante del canal es el poro real que está formado por la subunidad α1B. Este poro es la ubicación de la importación de los iones extracelulares. La subunidad α1B tiene hasta 2000 residuos de aminoácidos dentro de una secuencia de aminoácidos con la estructura transmembrana con un poro. Esto está organizado en 6 seis segmentos (S1-S6). S1, S2, S3, S5 y S6 son hidrófobos, mientras que S4 sirve como sensor de voltaje. Además, hay un bucle asociado a la membrana entre S5 y S6. La actividad del poro está modulada por 4 subunidades: una subunidad β intracelular, una subunidad gamma transmembrana y un complejo de subunidades alfa-2 y delta. [4]
Además de la subunidad α1B codificada por el gen CACNA1B , las siguientes subunidades auxiliares están presentes en el canal de calcio de tipo N:
Función
Los canales de calcio de tipo N son importantes en la liberación de neurotransmisores porque están localizados en las terminales sinápticas . [5] En el sistema nervioso periférico , se sabe que los canales de tipo N están involucrados en la liberación de muchos neurotransmisores como glutamato, GABA, acetilcolina, dopamina y norepinefrina. Cuando el calcio extracelular fluye hacia los canales de calcio de tipo N debido a un potencial de acción, desencadena la fusión de las vesículas secretoras. Los estudios sobre el sistema cardiovascular revelan que cuando se introduce ω-conotoxina, provoca la inhibición de la norepinefrina , y esto muestra que solo el canal de calcio tipo N, no los canales de calcio tipo P / Q / L, están involucrados en la liberación de norepinefrina. . [6] En los riñones, el bloqueo de los canales de calcio de tipo N reduce la presión glomerular mediante la dilatación de las arteriolas. [7] Se ha demostrado que los canales de calcio de tipo N desempeñan un papel en la localización del crecimiento de neuritas en el sistema nervioso simpático, la piel y la médula espinal. Se demostró que el crecimiento de neuritas se inhibe a través de una interacción entre la laminina y el undécimo bucle de la estructura del canal de calcio de tipo n. [8] Se ha sugerido que el crecimiento de neuritas se inhibe por la entrada de calcio a través del cono de crecimiento, y esto sucede cuando el canal Cav2.2 entra en contacto con la laminina 2 y, en respuesta, puede inducir una activación por estiramiento de la N- tipo canal de calcio. [8]
Bloqueadores
En la vía del dolor, los canales de calcio de tipo N sirven para regular las señales de dolor enviadas desde el sistema nervioso periférico al Sistema Nervioso Central . Aunque se conocen muchos bloqueadores de los canales de calcio de tipo N, los más potentes y selectivos pertenecen a la familia de las conotoxinas . [9]
Lista de bloqueadores de los canales de calcio de tipo N:
- ω-Conotoxinas
- Cadmio
- Caroverine
- Cilnidipino
- La gabapentina inhibe de forma no selectiva los canales de calcio de tipo N al unirse a la subunidad auxiliar α2δ
- Levetiracetam
- Lamotrigina
- Nicardipina
- NP078585
- La pregabalina inhibe de forma no selectiva los canales de calcio de tipo N al unirse a la subunidad auxiliar α2δ
- TROX-1
- Ziconotida , una versión sintética de una de las conotoxinas.
Mutaciones
Se sugirió una rara mutación de ganancia de función en el gen CACNA1B que codifica la subunidad α1B del canal de calcio tipo N como la causa de varios casos de síndrome de distonía mioclónica, aunque esta sugerencia ha sido discutida. [2] Se encontró que las mutaciones de CACNA1B con pérdida de función están presentes en la epilepsia-discinesia progresiva. [12]
Significación clínica
La alteración de los canales de calcio tipo N en los procesos terapéuticos se produce de cuatro formas principales; a través del bloqueo de los péptidos del canal de calcio de tipo N , la interferencia del flujo de iones a través del propio canal, la activación de la señalización acoplada a la proteína G y la interferencia de las vías de la proteína G. [13] Los estudios han demostrado que la inyección intratecal del inhibidor de los canales de calcio ziconotida , para bloquear los canales de calcio de tipo N, ha producido un alivio del dolor intratable. [14] El bloqueo del canal de calcio tipo N es una estrategia terapéutica potencial para el tratamiento del alcoholismo . Debido a que se sabe que la exposición prolongada al alcohol a lo largo del tiempo aumenta la función del canal de tipo N, los experimentos han demostrado que el uso de antagonistas de tipo N para disminuir la actividad del canal resultó en una reducción del consumo voluntario de alcohol en ratones. [15]
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