La familia de canales de cationes del receptor P2X regulado por ATP ( TC # 1.A.7 ), o simplemente la familia de receptores P2X , consta de canales iónicos regulados por ligando permeables a los cationes que se abren en respuesta a la unión de adenosina 5'-trifosfato extracelular ( ATP ). Pertenecen a una familia más grande de receptores conocida como la superfamilia ENaC / P2X. [1] Los receptores ENaC y P2X tienen estructuras tridimensionales similares y son homólogos. [2] Los receptores P2X están presentes en una amplia gama de organismos, incluidos humanos , ratones , ratas , conejos , pollos , peces cebra ,rana toro , platija y ameba . [3]
Receptor de ATP P2X | ||||||||
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Identificadores | ||||||||
Símbolo | P2X_receptor | |||||||
Pfam | PF00864 | |||||||
InterPro | IPR001429 | |||||||
PROSITE | PDOC00932 | |||||||
TCDB | 1.A.7 | |||||||
Superfamilia OPM | 181 | |||||||
Proteína OPM | 3h9v | |||||||
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Roles fisiológicos
Los receptores P2X están involucrados en una variedad de procesos fisiológicos, [3] [4] que incluyen:
- Modulación del ritmo cardíaco y la contractilidad [5]
- Modulación del tono vascular [3]
- Mediación de la nocicepción , especialmente el dolor crónico [6]
- Contracción de los conductos deferentes durante la eyaculación [3]
- Contracción de la vejiga urinaria durante la micción [7]
- Agregación plaquetaria [8]
- Activación de macrófagos [9]
- Apoptosis [10]
- Integración neuronal - glial [11]
Distribución de tejidos
Los receptores P2X se expresan en células de una amplia variedad de tejidos animales . En las terminales nerviosas presinápticas y postsinápticas y en las células gliales de los sistemas nerviosos central , periférico y autónomo , se ha demostrado que los receptores P2X modulan la transmisión sináptica . [3] [12] Además, los receptores P2X pueden iniciar la contracción en las células del músculo cardíaco , el músculo esquelético y varios tejidos del músculo liso , incluidos los de la vasculatura , los conductos deferentes y la vejiga urinaria . Los receptores P2X también se expresan en leucocitos , incluidos linfocitos y macrófagos, y están presentes en las plaquetas sanguíneas . Existe cierto grado de especificidad de subtipo en cuanto a qué subtipos de receptor P2X se expresan en tipos de células específicas, siendo los receptores P2X 1 particularmente prominentes en las células del músculo liso y P2X 2 extendido por todo el sistema nervioso autónomo. Sin embargo, estas tendencias son muy generales y existe una superposición considerable en la distribución de subunidades, y la mayoría de los tipos de células expresan más de una subunidad. Por ejemplo, las subunidades P2X 2 y P2X 3 se encuentran comúnmente coexpresadas en neuronas sensoriales , donde a menudo se ensamblan conjuntamente en receptores P2X 2/3 funcionales .
Estructura básica y nomenclatura
Hasta la fecha, se han identificado siete genes separados que codifican las subunidades P2X y se han denominado P2X 1 a P2X 7 , en función de sus propiedades farmacológicas. [3] [13]
subtipo de receptor | Nombre del gen HGNC | ubicación cromosómica |
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P2X 1 | P2RX1 | 17p13.3 |
P2X 2 | P2RX2 | 12q24.33 |
P2X 3 | P2RX3 | 11q12 |
P2X 4 | P2RX4 | 12q24.32 |
P2X 5 | P2RX5 | 17p13.3 |
P2X 6 | P2RX6 | 22p11.21 |
P2X 7 | P2RX7 | 12q24.31 |
Las proteínas de los receptores P2X son bastante similares en secuencia (> 35% de identidad), pero poseen 380-1000 residuos de amino acilo por subunidad con variabilidad de longitud. Todas las subunidades comparten una topología común, que poseen dos dominios transmembrana (uno de aproximadamente 30-50 residuos de sus extremos N-terminales, el otro cerca de los residuos 320-340), un bucle extracelular grande y terminales carboxilo y amino intracelulares (Figura 1) [3 ] Los dominios del receptor extracelular entre estos dos segmentos (de aproximadamente 270 residuos) están bien conservados con varios residuos de glicilo conservados y 10 residuos de cisteilo conservados. Los extremos amino contienen un sitio de consenso para la fosforilación de la proteína quinasa C , lo que indica que el estado de fosforilación de las subunidades P2X puede estar involucrado en el funcionamiento del receptor. [14] Además, existe una gran variabilidad (de 25 a 240 residuos) en los extremos C, lo que indica que podrían tener propiedades específicas de subunidades. [15]
En términos generales, la mayoría de las subunidades pueden formar receptores funcionales homoméricos o heteroméricos . [16] La nomenclatura del receptor dicta que la denominación está determinada por las subunidades constituyentes; por ejemplo, un receptor P2X homomérico compuesto únicamente por subunidades P2X 1 se denomina receptor P2X 1 , y un receptor heteromérico que contiene subunidades P2X 2 y P2X 3 se denomina receptor P2X 2/3 . El consenso general es que P2X 6 no puede formar un receptor homomérico funcional y que P2X 7 no puede formar un receptor heteromérico funcional. [17] [18]
Topológicamente, se asemejan a las proteínas del canal de Na + epiteliales en poseer (a) N- y C-terminales localizados intracelularmente, (b) dos supuestos segmentos transmembrana, (c) un gran dominio de bucle extracelular, y (d) muchos residuos de cisteilo extracelulares conservados . Los canales del receptor P2X transportan pequeños cationes monovalentes, aunque algunos también transportan Ca 2+ . [19]
La evidencia de los primeros estudios biológicos y funcionales moleculares ha indicado claramente que la proteína receptora P2X funcional es un trímero , con las tres subunidades peptídicas dispuestas alrededor de un poro de canal permeable a los iones. [20] Este punto de vista fue confirmado recientemente por el uso de cristalografía de rayos X para resolver la estructura tridimensional del receptor P2X 4 del pez cebra [21] (Figura 2). Estos hallazgos indican que el segundo dominio transmembrana de cada subunidad recubre el poro conductor de iones y, por lo tanto, es responsable de la activación del canal . [22]
La relación entre la estructura y la función de los receptores P2X ha sido objeto de una investigación considerable utilizando mutagénesis dirigida al sitio y canales quiméricos , y se han identificado dominios proteicos clave responsables de regular la unión de ATP, la permeación de iones, la dilatación de los poros y la desensibilización. [23] [24]
Activación y apertura de canales
Se cree que se requieren tres moléculas de ATP para activar un receptor P2X, lo que sugiere que el ATP necesita unirse a cada una de las tres subunidades para abrir el poro del canal, aunque la evidencia reciente sugiere que el ATP se une en las tres interfaces de subunidades. [25] [26] Una vez que el ATP se une al bucle extracelular del receptor P2X, provoca un cambio conformacional en la estructura del canal iónico que da como resultado la apertura del poro permeable a los iones. La teoría más comúnmente aceptada de la apertura del canal implica la rotación y separación de las hélices del segundo dominio transmembrana (TM), lo que permite que cationes como Na + y Ca 2+ accedan al poro conductor de iones a través de tres fenestraciones laterales por encima de los dominios TM. [27] [28] La entrada de cationes conduce a la despolarización de la membrana celular y la activación de varios procesos intracelulares sensibles al Ca 2+ . [29] [30] El tiempo de apertura del canal depende de la composición de subunidades del receptor. Por ejemplo, los receptores P2X 1 y P2X 3 se desensibilizan rápidamente (unos pocos cientos de milisegundos) en presencia continua de ATP, mientras que el canal del receptor P2X 2 permanece abierto mientras el ATP esté unido a él.
Reacción de transporte
La reacción de transporte generalizada es:
- Cationes monovalentes o Ca 2+ (salida) ⇌ cationes monovalentes o Ca 2+ (entrada)
Farmacología
La farmacología de un receptor P2X dado está determinada en gran medida por su composición de subunidades. [13] Diferentes subunidades exhiben diferentes sensibilidades a agonistas purinérgicos como ATP, α, β-meATP y BzATP; y antagonistas tales como ácido piridoxalfosfato-6-azofenil-2 ', 4'-disulfónico ( PPADS ) y suramina . [3] De continuo interés es el hecho de que algunos receptores P2X (P2X 2 , P2X 4 , P2X 5 humano y P2X 7 ) exhiben múltiples estados abiertos en respuesta al ATP, caracterizados por un aumento dependiente del tiempo en las permeabilidades de grandes componentes orgánicos. iones como N-metil-D-glucamina (NMDG + ) y tintes de unión a nucleótidos como yoduro de propidio (YO-PRO-1). Si este cambio en la permeabilidad se debe a un ensanchamiento del propio poro del canal del receptor P2X oa la apertura de un poro separado permeable a los iones es un tema de investigación continua. [3]
Síntesis y tráfico
Los receptores P2X se sintetizan en el retículo endoplásmico rugoso . Después de la glicosilación compleja en el aparato de Golgi , se transportan a la membrana plasmática, por lo que el acoplamiento se logra a través de miembros específicos de la familia de proteínas SNARE . [16] Un motivo YXXXK en el extremo C es común a todas las subunidades P2X y parece ser importante para el tráfico y la estabilización de los receptores P2X en la membrana. [31] La eliminación de los receptores P2X se produce a través de la endocitosis mediada por clatrina de los receptores de los endosomas, donde se clasifican en vesículas para su degradación o reciclaje. [32]
Modulación alostérica
La sensibilidad de los receptores P2X al ATP está fuertemente modulada por cambios en el pH extracelular y por la presencia de metales pesados (por ejemplo, zinc y cadmio). Por ejemplo, la sensibilidad al ATP de los receptores P2X 1 , P2X 3 y P2X 4 se atenúa cuando el pH extracelular <7, mientras que la sensibilidad al ATP de P2X 2 aumenta significativamente. Por otro lado, el zinc potencia las corrientes controladas por ATP a través de P2X 2 , P2X 3 y P2X 4 , e inhibe las corrientes a través de P2X 1 . La modulación alostérica de los receptores P2X por el pH y los metales parece estar conferida por la presencia de cadenas laterales de histidina en el dominio extracelular. [3] A diferencia de los otros miembros de la familia de receptores P2X, los receptores P2X 4 también son muy sensibles a la modulación por la lactona macrocíclica, ivermectina . [33] La ivermectina potencia las corrientes controladas por ATP a través de los receptores P2X 4 al aumentar la probabilidad de apertura del canal en presencia de ATP, lo que parece hacerlo al interactuar con los dominios transmembrana desde el interior de la bicapa lipídica. [34]
Subfamilias
- P2RX1 InterPro : IPR003044
- P2RX2 InterPro : IPR003045
- P2RX3 InterPro : IPR003046
- P2RX4 InterPro : IPR003047
- P2RX5 InterPro : IPR003048
- P2RX6 InterPro : IPR003049
- P2RX7 InterPro : IPR003050
Proteínas humanas que contienen este dominio
P2RX1 ; P2RX2 ; P2RX3 ; P2RX4 ; P2RX5 ; P2RX7 ; P2RXL1 ; TAX1BP3
Ver también
- Canales iónicos activados por ligando
Referencias
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enlaces externos
- Ivar von Kügelgen: Farmacología de los receptores P2X y P2Y de mamíferos, BIOTREND Reviews No. 03, septiembre de 2008, © 2008 BIOTREND Chemicals AG
- Base de datos de canales iónicos activados por ligandos (Instituto Europeo de Bioinformática)
- "El proyecto P2X"
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