La serina / treonina-proteína quinasa PAK 1 es una enzima que en humanos está codificada por el gen PAK1 . [5] [6]
PAK1 | |||||||||||||||||||||||||
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Identificadores | |||||||||||||||||||||||||
Alias | PAK1 , PAKalpha, p21 (RAC1) quinasa activada 1, IDDMSSD | ||||||||||||||||||||||||
Identificaciones externas | OMIM : 602590 MGI : 1339975 HomoloGene : 1936 GeneCards : PAK1 | ||||||||||||||||||||||||
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Ortólogos | |||||||||||||||||||||||||
Especies | Humano | Ratón | |||||||||||||||||||||||
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Ubicación (UCSC) | Crónicas 11: 77,32 - 77,47 Mb | Crónicas 7: 97,79 - 97,91 Mb | |||||||||||||||||||||||
Búsqueda en PubMed | [3] | [4] | |||||||||||||||||||||||
Wikidata | |||||||||||||||||||||||||
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PAK1 es uno de los seis miembros de la familia PAK de serina / treonina quinasas que se dividen ampliamente en el grupo I (PAK1, PAK2 y PAK3) y el grupo II (PAK4, PAK6 y PAK5 / 7). [7] [8] Los PAK se conservan evolutivamente. [9] PAK1 se localiza en distintos dominios subcelulares en el citoplasma y el núcleo. [10] PAK1 regula la remodelación del citoesqueleto, la señalización fenotípica y la expresión génica, y afecta a una amplia variedad de procesos celulares como la motilidad direccional, la invasión, la metástasis, el crecimiento, la progresión del ciclo celular y la angiogénesis. [10] [11] Las funciones celulares dependientes de la señalización de PAK1 regulan los procesos fisiológicos y patológicos, incluido el cáncer, ya que PAK1 se sobreexpresa e hiperestimula ampliamente en el cáncer humano en general. [10] [12] [13]
Descubrimiento
La PAK1 fue descubierta por primera vez como un efector de las Rho GTPasas en el cerebro de rata por Manser y sus colegas en 1994. [7] La PAK1 humana fue identificada como un socio de interacción dependiente de GTP de Rac1 o Cdc42 en la fracción citosólica de neutrófilos, y su complementaria Martin y sus colegas clonaron ADN de una biblioteca de placenta humana en 1995 [8].
Función
Las proteínas PAK son efectores críticos que unen la familia Rho de GTPasas (Rho GTPasas) con la reorganización del citoesqueleto y la señalización nuclear. Las proteínas PAK, una familia de quinasas activadas por serina / treonina p21 , incluyen PAK1, PAK2 , PAK3 y PAK4 . Estas proteínas sirven como dianas para las proteínas de unión a GTP pequeñas Cdc42 y Rac y se han implicado en una amplia gama de actividades biológicas. PAK1 regula la motilidad y la morfología celular. Se han encontrado transcripciones alternativas de este gen, pero no se ha determinado su naturaleza completa. [14]
La estimulación de la actividad de PAK1 va acompañada de una serie de procesos celulares que son fundamentales para los sistemas vivos. Al ser una molécula de señalización nodular, PAK1 opera en la estación convergente de una gran cantidad de señales desencadenadas por proteínas en la superficie celular, así como por activadores aguas arriba, y se traduce en fenotipos específicos. A nivel bioquímico, estas actividades están reguladas por la capacidad de PAK1 para fosforilar sus sustratos efectores que interactúan, lo que a su vez establece una cascada de eventos bioquímicos que se acumulan en una respuesta fenotípica celular. Además, la acción de PAK1 también está influenciada por su actividad de andamiaje. Los ejemplos de procesos celulares regulados por PAK1 incluyen dinámica de fibras de actina y microtúbulos, pasos críticos durante la progresión del ciclo celular, motilidad e invasión, metabolismo redox y energético, supervivencia celular, angiogénesis, reparación del ADN, sensibilidad hormonal y expresión génica. Las implicaciones funcionales de la señalización PAK1 se ejemplifican por su papel en la oncogénesis, [9] patogénesis viral, [15] [16] desregulación cardiovascular, [17] y trastornos neurológicos. [18]
Variantes genéticas y empalmadas
El gen PAK1 humano tiene 153 kb de longitud y consta de 23 exones, seis exones para 5'-UTR y 17 exones para la codificación de proteínas (gen de la revisión). El empalme alternativo de seis exones genera 20 transcripciones de 308 pb a 3,7 kb de longitud; sin embargo, solo 12 transcripciones empalmadas tienen marcos de lectura abiertos y se predice que codificarán diez proteínas y dos polipéptidos. El intervalo de 8 transcripciones restantes son para ARN largos no codificantes de 308 pb a 863 pb de longitud. A diferencia del PAK1 humano, el gen PAK1 murino genera cinco transcripciones: tres que codifican proteínas de 508 pb a 3,0 kb de longitud, y dos transcripciones de aproximadamente 900 pb para ARN no codificantes.
Dominios proteicos
Los dominios centrales de la familia PAK incluyen un dominio quinasa en la región C-terminal, un dominio de unión a p21 (PBD) y un dominio autoinhibidor (AID) en las PAK del grupo I. Los PAK del Grupo I existen en una conformación homodímera cerrada inactiva en la que la AID de una molécula se une al dominio quinasa de otra molécula y se activa tanto de manera dependiente como independiente de GTPasa. [13]
Activación / inhibición
PAK1 contiene un dominio autoinhibidor que suprime la actividad catalítica de su dominio quinasa . Los activadores de PAK1 alivian esta autoinhibición e inician reordenamientos conformacionales y eventos de autofosforilación que conducen a la activación de la quinasa.
IPA-3 (1,1′-disulfanediyldinaphthalen-2-ol) es un inhibidor alostérico de molécula pequeña de PAK1. PAK1 preactivado es resistente a IPA-3. La inhibición en células vivas apoya un papel crítico para PAK en la activación de ERK estimulada por PDGF . [19] La unión covalente reversible de IPA-3 al dominio regulador PAK1 evita el acoplamiento de GTPasa y el cambio posterior a un estado catalíticamente activo. [20]
La caída de PAK1 en las células de cáncer de próstata se asocia con una motilidad reducida, una secreción reducida de MMP9 y una expresión aumentada de TGFβ , que en estos casos inhibe el crecimiento. Sin embargo, las propiedades farmacocinéticas de IPA-3, así como los efectos redox indeseables en las células, debido a la reducción continua del resto sulfhidrilo , lo hacen inadecuado para el desarrollo clínico. [20]
Activadores aguas arriba
La actividad de PAK1 es estimulada por un gran número de activadores y señales ascendentes, que van desde EGF, [21] heregulina-beta 1, [22] VEGF, [23] factor de crecimiento de fibroblastos básico, [24] factor de crecimiento derivado de plaquetas, [25 ] estrógeno, [26] ácido lisofosfatídico, [27] fosfoinosítidos, [28] ETK, [29] AKT, [30] JAK2, [31] ERK, [32] caseína quinasa II, [33] Rac3, [34] quimiocina (Motivo CXC) ligando 1, [35] cáncer de mama resistencia a los estrógenos 3, [36] receptor acoplado a la proteína G del herpesvirus asociado al sarcoma de Kaposi, [37] proteína de unión a ARG 2γ, [38] proteína X del virus de la hepatitis B , [39] proteína adaptadora de quinasa relacionada con STE20 α, [40] RhoI, [41] Klotho, [42] N-acetilglucosaminil transferasa V, [43] protooncogén B-Raf, [44] proteína que interactúa con caseína quinasa 2 1, [45] y filamina A. [46]
Objetivos efectores descendentes
Las funciones de PAK1 están reguladas por su capacidad para fosforilar sustratos efectores aguas abajo, actividad de andamiaje, redistribución a distintos subdominios celulares subcelulares, estimulación o represión de la expresión de sus dianas genómicas, ya sea directa o indirectamente, o por todos estos mecanismos. Los sustratos efectores representativos de PAK1 en las células cancerosas incluyen: Stathmin-S16, [47] Merlin-S518, [48] Vimentin-S25-S38-S50-S65-S72, [49] Histone H3-S10, [50] FilaminA-S2152, [46] Receptor de estrógeno alfa-S305, [51] transductor de señal y activador de la transcripción 5a-S779, [52] proteína de unión C-terminal 1-S158, [53] Raf1-S338, [54] Arpc1b-T21, [ 55] DLC1-S88, [56] fosfoglucomutasa 1-T466, [57] proteína represora asociada a SMART / HDAC1-S3486-T3568, [58] cofactor de tubulina B-S65-S128, [59] Snail-S246 [60] vascular cadherina endotelial-S665, [61] proteína de unión poli (RC) 1-T60-S246, [62] quinasa unida a integrina 1-T173-S246, [63] factor de transcripción de Ets específico del epitelio 1-S207, [64] Proteína de unión a ErbB3 1-T261, [65] factor de interacción con el receptor nuclear 3-S28, [66] SRC3-delta4-T56-S659-676, [67] beta-catenina-S675, [68] BAD-S111, [69 ] BAD-S112, S136, [70] MEK1-S298, [71] [72] CRKII-S41, [73] Dedo de zinc tipo CW de la familia MORC 2-S739, [74] [75] Paxillin-S258, [15 ] y Paxillin-S273. [76]
Dianas genómicas
Las señales dependientes de PAK1 y / o PAK1 modulan la expresión de sus objetivos genómicos, [9] incluido el factor de crecimiento endotelial vascular, [23] Ciclina D1, [77] isoforma del músculo fosfofructoquinasa, [78] factor nuclear de células T activadas , [78] Ciclina B1, [79] Factor tisular e inhibidor de la vía del factor tisular, [80] Metaloproteinasa 9, [81] y fibronectina. [82]
Interacciones
Se ha demostrado que PAK1 interactúa con:
- ARHGEF2 , [83]
- ARPC1B , [84]
- BMX , [29]
- C-Raf , [85]
- CDC42 , [86] [87]
- Quinasa dependiente de ciclina 5 , [88]
- DYNLL1 , [56]
- LIMK1 , [89]
- NCK1 , [90] [91] [92]
- PAK1IP1 [93] y
- RAC1 . [94] [86] [87]
Notas
Referencias
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