La proproteína convertasa subtilisina / kexina tipo 9 ( PCSK9 ) es una enzima codificada por el gen PCSK9 en humanos en el cromosoma 1 . [5] Es el noveno miembro de la familia de proteínas proproteína convertasa que activa otras proteínas. [6] Se encuentran genes similares ( ortólogos ) en muchas especies. Como ocurre con muchas proteínas, la PCSK9 está inactiva cuando se sintetiza por primera vez, porque una sección de cadenas de péptidos bloquea su actividad; Las proproteínas convertasas eliminan esa sección para activar la enzima. [7] El gen PCSK9 también contiene uno de 27 lociasociado con un mayor riesgo de enfermedad de las arterias coronarias . [8]
PCSK9 | |||||||||||||||||||||||||
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Identificadores | |||||||||||||||||||||||||
Alias | PCSK9 , proproteína convertasa subtilisina / kexina tipo 9, FH3, HCHOLA3, LDLCQ1, NARC-1, NARC1, PC9, FHCL3 | ||||||||||||||||||||||||
Identificaciones externas | OMIM : 607786 MGI : 2140260 HomoloGene : 17790 GeneCards : PCSK9 | ||||||||||||||||||||||||
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Ortólogos | |||||||||||||||||||||||||
Especies | Humano | Ratón | |||||||||||||||||||||||
Entrez |
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Ubicación (UCSC) | Crónicas 1: 55,04 - 55,06 Mb | Crónicas 4: 106,44 - 106,46 Mb | |||||||||||||||||||||||
Búsqueda en PubMed | [3] | [4] | |||||||||||||||||||||||
Wikidata | |||||||||||||||||||||||||
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PCSK9 se expresa de forma ubicua en muchos tejidos y tipos de células. [9] PCSK9 se une al receptor de partículas de lipoproteínas de baja densidad (LDL), que normalmente transportan de 3000 a 6000 moléculas de grasa (incluido el colesterol ) por partícula, dentro del líquido extracelular . El receptor de LDL (LDLR), en el hígado y otras membranas celulares, se une e inicia la ingestión de partículas de LDL del líquido extracelular en las células, reduciendo así las concentraciones de partículas de LDL. Si se bloquea PCSK9, se reciclan más LDLR y están presentes en la superficie de las células para eliminar las partículas de LDL del líquido extracelular. [10] Por lo tanto, bloquear PCSK9 puede reducir las concentraciones de partículas de LDL en sangre. [11] [12]
PCSK9 tiene importancia médica porque actúa en la homeostasis de las lipoproteínas . Los agentes que bloquean la PCSK9 pueden reducir las concentraciones de partículas LDL. Los dos primeros inhibidores de PCSK9, alirocumab y evolocumab , fueron aprobados como inyecciones una vez cada dos semanas por la Administración de Drogas y Alimentos de EE. UU. En 2015 para reducir las concentraciones de partículas de LDL cuando las estatinas y otros medicamentos no eran lo suficientemente efectivos o mal tolerados. El costo de estos nuevos medicamentos, a partir de 2015 [actualizar], fue de $ 14,000 por año al por menor completo; algunos juzgan de una relación costo-efectividad poco clara. [13] Si bien estos medicamentos son recetados por muchos médicos, los proveedores de seguros a menudo niegan el pago de las recetas. [14] [15] [16] Como resultado, los fabricantes de productos farmacéuticos bajaron los precios de estos medicamentos. [17]
Historia
En febrero de 2003, Nabil Seidah , científico del Instituto de Investigación Clínica de Montreal en Canadá, descubrió una nueva proproteína convertasa humana, cuyo gen se encontraba en el brazo corto del cromosoma 1 . [18] Mientras tanto, un laboratorio dirigido por Catherine Boileau en el Hospital Necker-Enfants Malades en París había estado siguiendo a familias con hipercolesterolemia familiar , una condición genética que, en el 90% de los casos causa enfermedad de las arterias coronarias (estudio FRAMINGHAM) y en el 60% de los casos puede conducir a una muerte prematura; [19] habían identificado una mutación en el cromosoma 1 que portaban algunas de estas familias, pero no habían podido identificar el gen relevante. Los laboratorios se reunieron y para finales de año publicaron su trabajo, vinculando mutaciones en el gen, ahora identificado como PCSK9, con la enfermedad. [20] [18] En su artículo, especularon que las mutaciones podrían hacer que el gen sea hiperactivo. En ese mismo año, investigadores de la Universidad Rockefeller y la Universidad de Texas Southwestern habían descubierto la misma proteína en ratones y habían elaborado la nueva vía que regula el colesterol LDL en la que participa PCSK9, y pronto quedó claro que las mutaciones identificadas en Francia condujo a una actividad excesiva de PCSK9 y, por lo tanto, a una eliminación excesiva del receptor de LDL, lo que dejó a las personas portadoras de las mutaciones con demasiado colesterol LDL. [18] Mientras tanto, la Dra. Helen H. Hobbs y el Dr. Jonathan Cohen en UT-Southwestern habían estado estudiando a personas con colesterol muy alto y muy bajo, y habían estado recolectando muestras de ADN. [21] Con el nuevo conocimiento sobre el papel de PCSK9 y su ubicación en el genoma, secuenciaron la región relevante del cromosoma 1 en personas con colesterol muy bajo y encontraron mutaciones sin sentido en el gen, validando así PCSK9 como un objetivo biológico para descubrimiento de fármacos . [18] [22]
En julio de 2015, la FDA aprobó los primeros medicamentos inhibidores de PCSK9 para uso médico. [23]
Estructura
Gene
El gen PCSK9 reside en el cromosoma 1 en la banda 1p32.3 [24] e incluye 13 exones . [25] Este gen produce dos isoformas mediante un empalme alternativo . [26]
Proteína
PCSK9 es un miembro de la familia de las peptidasas S8 . [26]
La estructura resuelta de PCSK9 revela cuatro componentes principales en la proteína preprocesada: el péptido señal ( residuos 1-30); el prodominio N-terminal (residuos 31-152); el dominio catalítico (residuos 153-425); y el dominio C-terminal (residuos 426-692), que se divide además en tres módulos. [27] El prodominio N-terminal tiene una estructura cristalina flexible y es responsable de regular la función de PCSK9 al interactuar y bloquear el dominio catalítico, que de otro modo se une al dominio de repetición A (EGF-A) similar al factor de crecimiento epidérmico del LDLR. [27] [28] [29] Si bien estudios previos indicaron que el dominio C-terminal no estaba involucrado en la unión de LDLR, [30] [31] un estudio reciente de Du et al. demostró que el dominio C-terminal se une a LDLR. [27] La secreción de PCSK9 depende en gran medida de la autoescisión del péptido señal y del prodominio N-terminal, aunque el prodominio N-terminal conserva su asociación con el dominio catalítico. En particular, los residuos 61-70 en el prodominio N-terminal son cruciales para su autoprocesamiento. [27]
Función
Rol y función reguladora
Esta proteína juega un papel regulador importante en la homeostasis del colesterol , principalmente al reducir los niveles de LDLR en la membrana plasmática. Los niveles reducidos de LDLR dan como resultado una disminución del metabolismo de las partículas de LDL, lo que podría provocar hipercolesterolemia . [34] Cuando el LDL se une al LDLR, induce la internalización del complejo LDLR-LDL dentro de un endosoma. La acidez del entorno endosómico induce al LDLR a adoptar una conformación de horquilla. [35] El cambio conformacional hace que el LDLR libere su ligando LDL y el receptor se recicla de nuevo a la membrana plasmática. Sin embargo, cuando PCSK9 se une al LDLR (a través del dominio EGF-A), PCSK9 evita el cambio conformacional del complejo receptor-ligando. En cambio, esta inhibición redirige el LDLR al lisosoma. [35]
La PCSK9 se sintetiza como un zimógeno soluble que se somete a un procesamiento intramolecular autocatalítico en el retículo endoplásmico . La proteína puede funcionar como proproteína convertasa. [7] PCSK9 se expresa principalmente en el hígado, el intestino, el riñón y el sistema nervioso central. [36] PCSK9 también juega un papel importante en la producción intestinal de lipoproteínas apoB ricas en triglicéridos en el intestino delgado y la lipemia posprandial. [37] [38] [39]
Después de ser procesado en el ER, PCSK9 co-localiza con la proteína sortilina en su camino a través del complejo de Golgi y trans-Golgi. Se propone que se requiere una interacción PCSK9-sortilina para la secreción celular de PCSK9. [40] En humanos sanos, los niveles plasmáticos de PCSK9 se correlacionan directamente con los niveles plasmáticos de sortilina, siguiendo un ritmo diurno similar a la síntesis de colesterol. [41] [42] La concentración plasmática de PCSK9 es más alta en las mujeres en comparación con los hombres, y las concentraciones de PCSK9 disminuyen con la edad en los hombres, pero aumentan en las mujeres, lo que sugiere que el nivel de estrógeno probablemente juega un papel. [43] [44] La expresión del gen PCSK9 puede regularse mediante proteínas de unión a elementos de respuesta a esteroles (SREBP-1/2) , que también controlan la expresión de LDLR. [41]
PCSK9 también puede tener un papel en la diferenciación de neuronas corticales. [5]
Significación clínica
Las variantes de PCSK9 pueden reducir o aumentar el colesterol circulante. Las partículas de LDL se eliminan de la sangre cuando se unen al LDLR en la superficie de las células, incluidas las células del hígado , y se introducen en el interior de las células. Cuando PCSK9 se une a un LDLR, el receptor se destruye junto con la partícula de LDL. PCSK9 degrada el LDLR al prevenir el cambio conformacional en horquilla del LDLR. [45] Si PCSK9 no se une, el receptor regresará a la superficie de la célula y podrá continuar eliminando las partículas de LDL del torrente sanguíneo. [46]
Otras variantes se asocian con una hipercolesterolemia familiar autosómica dominante rara (HCHOLA3). [47] [20] [48] Las mutaciones aumentan su actividad proteasa, reduciendo los niveles de LDLR y previniendo la absorción de colesterol en las células. [20]
En los seres humanos, la PCSK9 se descubrió inicialmente como una proteína expresada en el cerebro. [49] [50] Sin embargo, también se ha descrito en el riñón, el páncreas, el hígado y el intestino delgado. [50] Evidencia reciente indica que PCSK9 se expresa en gran medida en las paredes arteriales como el endotelio , las células del músculo liso y los macrófagos , con un efecto local que puede regular la homeostasis vascular y la aterosclerosis. [51] [52] [53] En consecuencia, ahora está muy claro que PCSK9 tiene efectos proateroescleróticos y regula la síntesis de lipoproteínas . [54]
Como PCSK9 se une a LDLR, lo que evita la eliminación de partículas de LDL del plasma sanguíneo, varios estudios han determinado el uso potencial de inhibidores de PCSK9 en el tratamiento de la hiperlipoproteinemia (comúnmente llamada hipercolesterolemia). [13] [50] [55] [56] [57] [58] [59] [60] Además, las mutaciones de pérdida de función en el gen PCSK9 dan como resultado niveles más bajos de LDL y protección contra enfermedades cardiovasculares. [54] [61] [62]
Además de sus efectos pro-ateroscleróticos y sintéticos de lipoproteínas, PCSK9 está involucrado en el metabolismo de la glucosa y la obesidad , [63] regulación de la reabsorción de sodio en el riñón que es relevante en la hipertensión. [64] [65] Además, PCSK9 puede estar involucrado en infecciones bacterianas o virales y sepsis. [66] [67] En el cerebro, la función de PCSK9 todavía es controvertida y puede ser proapoptótica o protectora en el desarrollo del sistema nervioso. [5] Se han detectado niveles de PCSK9 en el líquido cefalorraquídeo a un nivel 50 a 60 veces menor que en el suero. [68]
Marcador clínico
Un estudio de puntuación de riesgo genético de múltiples locus basado en una combinación de 27 loci, incluido el gen PCSK9, identificó individuos con mayor riesgo de eventos de enfermedad arterial coronaria tanto incidentes como recurrentes, así como un beneficio clínico mejorado de la terapia con estatinas. El estudio se basó en un estudio de cohorte comunitario (el estudio Malmo Diet and Cancer) y cuatro ensayos controlados aleatorios adicionales de cohortes de prevención primaria (JUPITER y ASCOT) y cohortes de prevención secundaria (CARE y PROVE IT-TIMI 22). [8]
Fármacos inhibidores de PCSK9
Varios estudios han determinado el uso potencial de inhibidores de PCSK9 en el tratamiento de la hiperlipoproteinemia (comúnmente llamada hipercolesterolemia ). [13] [50] Además, las mutaciones de pérdida de función en el gen PCSK9 dan como resultado niveles más bajos de LDL y protección contra las enfermedades cardiovasculares. [54]
Los medicamentos inhibidores de PCSK9 ahora están aprobados por la FDA para tratar la hipercolesterolemia familiar. [14]
Como objetivo de las drogas
Los fármacos pueden inhibir la PCSK9, lo que conduce a una disminución de las concentraciones de partículas de LDL circulantes. Dado que muchos expertos piensan que las concentraciones de partículas de LDL son un factor determinante de enfermedades cardiovasculares como los ataques cardíacos , es plausible que estos medicamentos también puedan reducir el riesgo de dichas enfermedades. Actualmente se están realizando estudios clínicos, incluidos los ensayos clínicos de fase III , para describir el efecto de la inhibición de PCSK9 sobre las enfermedades cardiovasculares y el perfil de seguridad y eficacia de los fármacos. [69] [70] [71] [72] [73] Entre los inhibidores que se desarrollaron en diciembre de 2013 se encontraban los anticuerpos alirocumab , evolocumab , 1D05-IgG2 ( Merck ), RG-7652 y LY3015014, así como el ARNi terapéutico inclisiran . [74] Los inhibidores de PCSK9 son terapias prometedoras para el tratamiento de personas que presentan intolerancia a las estatinas, o como una forma de evitar la dosis frecuente de estatinas para una mayor reducción de la concentración de LDL. [75] [76]
Una revisión publicada en 2015 concluyó que estos agentes, cuando se usan en pacientes con concentraciones altas de partículas de LDL (por lo tanto, con un riesgo muy elevado de enfermedad cardiovascular) parecen ser seguros y efectivos para reducir la mortalidad por todas las causas, la mortalidad cardiovascular y los ataques cardíacos . [77] Sin embargo, revisiones más recientes concluyen que mientras que el tratamiento con inhibidores de PCSK9 proporciona beneficios adicionales más allá de la terapia con estatinas tolerada al máximo en individuos de alto riesgo, [78] el uso del inhibidor de PCSK9 probablemente produce poca o ninguna diferencia en la mortalidad. [79]
Regeneron Pharmaceuticals (en colaboración con Sanofi ) se convirtió en el primero en comercializar un inhibidor de PCSK9, y un competidor, Amgen, llegó al mercado un poco más tarde. [14] Los medicamentos están aprobados por la FDA para el tratamiento de la hipercolesterolemia, en particular la afección genética hipercolesterolemia familiar heterocigótica que causa niveles altos de colesterol y ataques cardíacos a una edad temprana. [19] Más recientemente, la FDA también aprobó estos medicamentos para la reducción de eventos cardiovasculares, incluida una reducción de la mortalidad por todas las causas. [80]
Advertencia
Una advertencia de la FDA en marzo de 2014 sobre posibles efectos adversos cognitivos de la inhibición de PCSK9 causó preocupación, ya que la FDA pidió a las empresas que incluyan pruebas neurocognitivas en sus ensayos clínicos de fase III . [81]
Anticuerpos monoclonicos
Varios anticuerpos monoclonales que se unen e inhiben a PCSK9 cerca del dominio catalítico estaban en ensayos clínicos en 2014.[actualizar]. Estos incluyen evolocumab ( Amgen ), bococizumab ( Pfizer ) y alirocumab ( Sanofi / Regeneron Pharmaceuticals ). [82] A julio de 2015[actualizar], la UE aprobó estos medicamentos, incluido Evolocumab / Amgen, según el informe de la agencia de noticias Medscape. Un metaanálisis de 24 ensayos clínicos ha demostrado que los anticuerpos monoclonales contra PCSK9 pueden reducir el colesterol, los eventos cardíacos y la mortalidad por todas las causas. [77] Las pautas más recientes para el manejo del colesterol de la American Heart Association y el American College of Cardiology ahora brindan orientación sobre cuándo se deben considerar los inhibidores de PCSK9, centrándose particularmente en los casos en los que la estatina y ezetimiba toleradas al máximo no logran la reducción de LDL objetivo. [83]
Un posible efecto secundario del anticuerpo monoclonal podría ser la irritación en el lugar de la inyección. Antes de las infusiones, los participantes recibieron corticosteroides orales, bloqueadores de los receptores de histamina y acetaminofén para reducir el riesgo de reacciones relacionadas con la infusión, que por sí mismas causarán varios efectos secundarios. [84]
Imitadores de péptidos
Se han desarrollado péptidos que imitan el dominio EGFA del LDLR que se une a PCSK9 para inhibir PCSK9. [85]
Silenciamiento de genes
El oligonucleótido antisentido PCSK9 aumenta la expresión del LDLR y disminuye los niveles de colesterol total circulante en ratones. [86] Un ácido nucleico bloqueado redujo los niveles de ARNm de PCSK9 en ratones. [87] [88] Los ensayos clínicos iniciales mostraron resultados positivos de ALN-PCS, que actúa mediante la interferencia del ARN . [73] [89] [90]
Vacunación
Se ha desarrollado una vacuna dirigida a PCSK9 para tratar concentraciones elevadas de partículas de LDL. La vacuna utiliza una VLP ( partícula similar a un virus ) como portador inmunogénico de un péptido PCSK9 antigénico. Las VLP son virus a los que se les ha eliminado el ADN para que conserven su estructura externa para la exhibición de antígenos, pero no pueden replicarse; pueden inducir una respuesta inmunitaria sin causar infección. Los ratones y macacos vacunados con VLP de bacteriófagos que muestran péptidos derivados de PCSK9 desarrollaron anticuerpos IgG de alto título que se unieron a la PCSK9 circulante. La vacunación se asoció con reducciones significativas del colesterol total, el colesterol libre, los fosfolípidos y los triglicéridos. [91]
Inhibidores de origen natural
El alcaloide vegetal berberina inhibe la transcripción del gen PCSK9 en hepatocitos humanos inmortalizados in vitro, [92] y reduce la PCSK9 sérica en ratones y hámsteres in vivo . [93] Se ha especulado [93] que esta acción contribuye a la capacidad de la berberina para reducir el colesterol sérico. [94] La anexina A2 , una proteína endógena, es un inhibidor natural de la actividad de PCSK9. [95]
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Otras lecturas
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enlaces externos
- Resumen de toda la información estructural disponible en el PDB para UniProt : Q8NBP7 (Proproteína convertasa subtilisina / kexina tipo 9) en el PDBe-KB .