Las proproteínas convertasas (PPC) son una familia de proteínas que activan otras proteínas. Muchas proteínas están inactivas cuando se sintetizan por primera vez, porque contienen cadenas de aminoácidos que bloquean su actividad. Las convertasas de proproteínas eliminan esas cadenas y activan la proteína. La proproteína convertasa prototípica es furina . [1] Las proproteínas convertasas tienen importancia médica, porque están involucradas en muchos procesos biológicos importantes, como la síntesis de colesterol. [2]Los compuestos llamados inhibidores de la proproteína convertasa pueden bloquear su acción y evitar que las proteínas diana se activen. Muchas proproteínas convertasas, especialmente furina y PACE4, están implicadas en procesos patológicos como infección viral, inflamación, hipercolesterolemia y cáncer, y se han postulado como dianas terapéuticas para algunas de estas enfermedades. [3]
Historia
El fenómeno de la conversión de prohormonas fue descubierto por Donald F. Steiner mientras examinaba la biosíntesis de insulina en 1967. [4] Al mismo tiempo, mientras realizaba la secuenciación química de la hormona β- lipotrófica (βLPH) con glándulas pituitarias de oveja, el Dr. Michel Chretien determinó la secuencia de otra hormona, la hormona estimulante de los melanocitos (βMSH). [5] Esta fue la evidencia química, al nivel de la secuencia de proteína primaria, de que las hormonas peptídicas podrían encontrarse dentro de moléculas de proteína más grandes. La identidad de las enzimas responsables no estuvo clara durante décadas. En 1984, David Julius , trabajando en el laboratorio de Jeremy Thorner , identificó el producto del gen Kex2 como responsable del procesamiento de la feromona de apareamiento del factor alfa . Robert Fuller, trabajando con Thorner, identificó la secuencia parcial del gen Furin homólogo a Kex2 en 1989. En 1990, el grupo Steiner, Nabil Seidah y sus colaboradores, Wim JM van de Ven y colaboradores clonaron genes homólogos Kex2 humanos. trabajadores, Yukio Ikehara y compañeros de trabajo, Randal Kaufman y compañeros de trabajo, Gary Thomas y compañeros de trabajo, y Kazuhisa Nakayama y compañeros de trabajo.
Furin
Uno de los PPC más conocidos es el furin . La furina es una endoproteasa serina que escinde los precursores de proteínas carboxiterminales de residuos básicos en motivos como Arg-X-X-Arg y Lys / Arg-Arg. La escisión suele dar lugar a la activación de la proproteína, pero también puede inactivar o modificar la actividad. Por lo tanto, no es sorprendente que desempeñe un papel importante en muchos procesos fisiológicos y patologías, incluido el cáncer. [6] Algunos de sus sustratos son: hormona proparatiroidea, precursor del factor de crecimiento transformante beta 1, proalbúmina, pro-beta-secretasa, metaloproteinasa de matriz tipo 1 de membrana, subunidad beta del factor de crecimiento pro-nervioso y factor de von Willebrand. En el procesamiento de RGMc (también llamada hemojuvelina ) se ha implicado una convertasa proproteína similar a la furina . Tanto el grupo Ganz como el Rotwein demostraron que las proproteínas convertasas (PPC) de tipo furina son responsables de la conversión de HJV de 50 kDa en una proteína de 40 kDa con un extremo COOH truncado, en un sitio RNRR polibásico conservado. Esto sugiere un mecanismo potencial para generar las formas solubles de HJV / hemojuvelina (s-hemojuvelina) que se encuentran en la sangre de roedores y humanos. [7] [8]
Prohormonas convertasas
Las dos proproteínas convertasas que se especializan en el procesamiento de los precursores de hormonas peptídicas y neuropéptidos también se conocen en el campo como "prohormonas convertasas". Tanto la "prohormona convertasa" como la "proproteína convertasa" se abrevian indistintamente como "PC". PC1 (también conocida como PC3 y comúnmente conocida como PC1 / 3) y PC2 son las enzimas principales involucradas en el procesamiento de los precursores de péptidos bioactivos en residuos básicos emparejados. [9] PC1 / 3 y PC2 no producen directamente la mayoría de los neuropéptidos y hormonas peptídicas, sino que generan intermedios que contienen extensiones C-terminales de residuos de lisina y / o arginina; éstos se eliminan posteriormente por la carboxipeptidasa E .
Significación clínica
La evidencia científica actual indica que tanto la regulación hacia arriba como hacia abajo de la expresión de las convertasas de proproteína son parte de los múltiples cambios que ocurren en los tumores ginecológicos. Los PC activan sustratos cruciales implicados en la progresión de cánceres ginecológicos, incluidas moléculas de adhesión, metaloproteinasas y proteínas virales. Las evidencias experimentales sugieren que la focalización cuidadosa de los CP en el cáncer ginecológico puede representar una estrategia factible para disuadir la progresión del tumor. [10] Las variantes de PCSK9 pueden reducir o aumentar el colesterol circulante. La furina juega un papel en la activación de varias proteínas virales diferentes, y se han explorado los inhibidores de la furina como agentes antivirales.
Estructura bioquímica
Kex2 fue purificado y caracterizado por primera vez por Charles Brenner y Robert Fuller en 1992. [11] La estructura cristalina de Kex2 fue resuelta por un grupo liderado por Dagmar Ringe , Robert Fuller y Gregory Petsko . La de Furin fue determinada por un grupo liderado por Manual Than y Wolfram Bode . Las características clave de Kex2 y Furin son un dominio catalítico relacionado con subtilisina , un bolsillo de especificidad que requiere que el aminoácido amino terminal al enlace escindible sea arginina para una acilación rápida, y un dominio P carboxi terminal al dominio subtilisina, que es necesario para la biosíntesis.
Subtipos de PCSK
Hasta la fecha, existen 9 PCSK con diferentes funciones y distribuciones de tejidos. [12] A menudo, debido a tiempos similares de descubrimiento de diferentes grupos, las mismas PCSK han adquirido varios nombres. En un intento por aliviar la confusión, existe una tendencia hacia el uso del prefijo PCSK con el sufijo numérico apropiado. [13]
Nomenclatura actual de PCSK | Otros nombres comunes |
---|---|
PCSK1 | PC1, PC3 (nuevo nombre: PC1 / 3) |
PCSK2 | PC2 |
PCSK3 | Furin, Pace, PC1 |
PCSK4 | PC4 |
PCSK5 | PC5, PC6 (nuevo nombre: PC5 / 6) |
PCSK6 | PACE4 |
PCSK7 | PC7, PC8 |
PCSK8 | Proteasa del sitio 1, S1P, SKI |
PCSK9 | NARC-1 |
Referencias
- ^ Andrew W. Artenstein; Steven M. Opal (29 de diciembre de 2011). "Convertasas de proproteínas en salud y enfermedad". N Engl J Med . 365 (26): 2507-2518. doi : 10.1056 / NEJMra1106700 .
- ^ Nuevos fármacos para los lípidos provocan la carrera , por ANDREW POLLACK, New York Times, 5 de noviembre de 2012
- ^ El papel de las proproteínas convertasas en modelos animales de carcinogénesis cutánea , por Daniel Bassi, Morgan & Claypool Publishers, 2012, DOI: doi: 10.4199 / C00060ED1V01Y201206PAC001
- ^ Steiner DF, Cunningham D, Spigelman L, Aten B (agosto de 1967). "Biosíntesis de insulina: evidencia de un precursor". Ciencia . 157 (3789): 697–700. doi : 10.1126 / science.157.3789.697 . PMID 4291105 .
- ^ Chrétien M, Li CH (julio de 1967). "Aislamiento, purificación y caracterización de la hormona gamma-lipotrópica de la glándula pituitaria de oveja". Lata. J. Biochem . 45 (7): 1163–74. doi : 10.1139 / o67-133 . PMID 6035976 .
- ^ Potencial terapéutico de la inhibición de la furina: una evaluación utilizando un modelo de ratón con eliminación de furina condicional, por Jeroen Declercq y el profesor Dr. JWM Creemers, Morgan & Claypool Publishers, 2012, DOI: 10.4199 / C00068ED1V01Y201211PAC004
- ^ Lin L, Nemeth E, Goodnough JB, Thapa DR, Gabayan V, Ganz T (2008). "La hemojuvelina soluble se libera por escisión mediada por proproteína convertasa en un sitio RNRR polibásico conservado" . Blood Cells Mol. Dis . 40 (1): 122–31. doi : 10.1016 / j.bcmd.2007.06.023 . PMC 2211380 . PMID 17869549 .
- ^ Kuninger D, Kuns-Hashimoto R, Nili M, Rotwein P (2008). "Pro-proteína convertasas controlan la maduración y procesamiento de la proteína reguladora de hierro, RGMc / hemojuvelin" . BMC Biochem . 9 : 9. doi : 10.1186 / 1471-2091-9-9 . PMC 2323002 . PMID 18384687 .
- ^ Biosíntesis de péptidos: Prohormone Convertases 1/3 y 2 , por A. Hoshino e I. Lindberg, Morgan Claypool Publishers, 2012, ISBN 978-161504-364-4 , DOI 10.4199 / C00050ED1V01Y201112NPE001
- ^ Proprotein Convertases in Gynecological Cancer, por AJ Klein-Szanto, 2012, Morgan & Claypool Publishers, DOI: 10.4199 / C00068ED1V01Y201211PAC004
- ^ Brenner C, Fuller RS (1992). "Caracterización estructural y enzimática de una enzima procesadora de prohormonas purificada: proteasa Kex2 soluble y secretada" . Proc. Natl. Acad. Sci . 89 (3): 922–926. doi : 10.1073 / pnas.89.3.922 . PMC 48357 . PMID 1736307 .
- ^ Seidah NG, Chrétien M (noviembre de 1999). "Convertasas de proproteínas y prohormonas: una familia de subtilasas que generan diversos polipéptidos bioactivos". Brain Res . 848 (1–2): 45–62. doi : 10.1016 / S0006-8993 (99) 01909-5 . PMID 10701998 .
- ^ Fugère M, Día R (junio de 2005). "Reducción de las convertasas pro-proteína: los últimos enfoques para la inhibición farmacológica" . Trends Pharmacol. Sci . 26 (6): 294-301. doi : 10.1016 / j.tips.2005.04.006 . PMC 7119077 . PMID 15925704 .
enlaces externos
- Serie de libros electrónicos sobre activación de proteínas y cáncer
- Serie de libros electrónicos sobre neuropéptidos
- Proproteína + Convertasas en los encabezados de temas médicos (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .