PON1

PON1
Estructuras disponibles PDB Búsqueda de ortólogos: PDBe RCSB Lista de códigos de identificación de PDB 1V04
Identificadores
Alias	PON1 , ESA, MVCD5, PON, paraoxonasa 1
Identificaciones externas	MGI : 103295 HomoloGene : 68058 GeneCards : PON1
Ubicación de genes ( humanos ) Chr. Cromosoma 7 (humano) [1] Banda 7q21.3 Comienzo 95.297.676 pb [1] Fin 95,324,532 pb [1]
Ubicación de genes ( ratón ) Chr. Cromosoma 6 (ratón) [2] Banda 6 A1 | 6 1,99 cm Comienzo 5.168.090 pb [2] Fin 5.193.946 pb [2]
Patrón de expresión de ARN Más datos de expresión de referencia
Ontología de genes Función molecular • ion calcio de unión • proteína homodimerización actividad • de unión de iones metálicos • arildialquilfosfatasa actividad • arilesterasa actividad • hidrolasa actividad • fosfolípido unión • actividad lactonohydrolase acil-L-homoserina-lactona Componente celular • micropartícula sangre • intracelular membrana acotada orgánulo • esférica lipoproteínas de alta densidad de partículas • lipoproteínas de alta densidad de partículas • extracelular exosome • región extracelular • extracelular espacio Proceso biológico • respuesta a los ácidos grasos • regulación positiva de la actividad del transportador • regulación negativa de la oxidación de las lipoproteínas plasmáticas • metabolismo de los lípidos • proceso catabólico del ácido carboxílico • proceso metabólico del colesterol • regulación positiva de la unión • respuesta a los niveles de nutrientes • respuesta al fluoruro • regulación positiva del flujo de salida del colesterol • respuesta a estímulos externos • proceso catabólico de organofosforados • proceso catabólico de compuestos aromáticos • proceso metabólico de fosfatidilcolina • respuesta a sustancias tóxicas • desfosforilación • vía de la lipoxigenasa Fuentes: Amigo / QuickGO
Ortólogos
Especies	Humano	Ratón
Entrez	5444	18979
Ensembl	ENSG00000005421	ENSMUSG00000002588
UniProt	P27169	P52430
RefSeq (ARNm)	NM_000446	NM_011134
RefSeq (proteína)	NP_000437	NP_035264
Ubicación (UCSC)	Crónicas 7: 95,3 - 95,32 Mb	Crónicas 6: 5.17 - 5.19 Mb
Búsqueda en PubMed	[3]	[4]
Wikidata
Ver / editar humano Ver / Editar mouse

La paraoxonasa sérica y la arilesterasa 1 ( PON1 ), también conocida como A esterasa , homocisteína tiolactonasa o arildialquilfosfatasa 1 sérica, es una enzima que en los seres humanos está codificada por el gen PON1 . ^{[5] La} paraoxonasa 1 tiene actividad esterasa y más específicamente paraoxonasa . ^[6] PON1 es el primer miembro descubierto de una familia multigénica conteniendo también PON2 y PON3 , los genes para los que se encuentran adyacentes entre sí en el cromosoma 7.

Estructura

La PON1 humana es una glicoproteína compuesta por 354 aminoácidos y tiene un peso molecular de 43000 Daltons que se asocia con lipoproteínas de alta densidad (HDL, "colesterol bueno") en la circulación. La PON1 sérica es secretada principalmente por el hígado, aunque la síntesis local se produce en varios tejidos y la proteína PON1 se encuentra en casi todos los tejidos. La cristalografía de rayos X ha revelado que la estructura de PON1 es una hélice de 6 palas con una estructura de tapa única que cubre el pasaje del sitio activo que permite la asociación con HDL. ^{[7] [8] [9]}

Función

PON1 es responsable de hidrolizar pesticidas organofosforados y gases nerviosos . Los polimorfismos en el gen PON1 afectan significativamente la capacidad catalítica de la enzima. ^[10]

La PON1 ( paraoxonasa 1) también es un componente antiaterosclerótico importante de las lipoproteínas de alta densidad (HDL). ^{[11] [12]} El gen PON1 es activado por PPAR-γ , que aumenta la síntesis y liberación de la  enzima paraoxonasa 1 del hígado, reduciendo la aterosclerosis . ^[13]

Los sustratos "naturales" de PON1 parecen ser lactonas . ^[14] Sin embargo, PON1 ha evolucionado para convertirse en una enzima muy promiscua capaz de hidrolizar una amplia variedad de sustratos como lactonas (incluidos varios agentes farmacéuticos importantes como las estatinas), fármacos glucurónidos, tiolactonas, arilésteres, carbonatos cíclicos, pesticidas organofosforados. y gases nerviosos como sarín, somán y VX, ésteres de estrógeno y peróxidos de lípidos ( lípidos oxidados ).

Genética

La PON1 en los seres humanos está codificada por el gen PON1 que se encuentra en el brazo largo del cromosoma 7. ^[15] Aunque se conocen muchos moduladores nutricionales, de estilo de vida y farmacéuticos de la PON1, ^{[16] [17],} con mucho, el efecto más grande en los niveles de actividad de PON1, que pueden variar más de 40 veces entre individuos, es a través de polimorfismos genéticos de PON1. ^[8] El polimorfismo de la región codificante PON1-Q192R determina un efecto dependiente del sustrato sobre la actividad. Algunos sustratos, por ejemplo, el paraoxón, se hidrolizan más rápidamente por la isoforma R- mientras que otros, como el diazoxón y los peróxidos de lípidos, se hidrolizan más rápidamente por la isoforma Q-. ^[8]Tanto los polimorfismos de la región codificante PON1-L55M como la región promotora PON1-T-108C están asociados con diferentes concentraciones séricas y por lo tanto actividades. El alelo 55L da como resultado niveles de proteína sérica y ARNm de PON1 significativamente más altos y, por lo tanto, actividad en comparación con el alelo 55M. ^{[16] [17]} El alelo -108C tiene una mayor actividad promotora que el alelo -108T, lo que produce diferentes actividades en el suero. ^{[16] [17]}

La distribución de los polimorfismos de PON1 varía con la etnia. La frecuencia del alelo PON1-192R aumenta cuanto más lejos de Europa se origina una población, la frecuencia en caucásicos del 15-30% aumenta al 70-90% en las poblaciones del Lejano Oriente Oriental y África Subsahariana. ^[18] En el sur de los Estados Unidos, los afroamericanos tienen cinco veces más probabilidades de ser RR que los caucásicos. ^[19] En contraste, el alelo PON1-55M es mucho menos frecuente en las poblaciones de África oriental y negra en comparación con los caucásicos y es extremadamente raro o está ausente en algunas poblaciones, por ejemplo, los tailandeses. Estas diferencias étnicas en la distribución de SNP pueden dar lugar a grandes diferencias de actividad entre poblaciones. ^[18]

Significación clínica

PON1 se descubrió por primera vez a través de su capacidad para hidrolizar y, por lo tanto, desintoxicar compuestos organofosforados que se utilizan ampliamente como pesticidas y gases nerviosos. A pesar de décadas de investigación, solo ahora está claro que PON1 protege a los seres humanos de los efectos nocivos agudos y crónicos de estos compuestos ^{[20] [21] La} baja actividad de PON1 que se encuentra en los niños puede aumentar su susceptibilidad a los organofosforados.

Los lípidos oxidados son la principal causa de inflamación y son responsables del inicio y / o propagación de varias enfermedades inflamatorias, incluida la aterosclerosis (enfermedad cardíaca y accidente cerebrovascular), diabetes, enfermedades hepáticas y renales, enfermedades reumáticas, enfermedades oculares (degeneración macular), cáncer. e infección por VIH ^{[ cita requerida ]} . Debido a su capacidad para destruir los lípidos oxidados, la PON1 parece desempeñar algún papel en todas estas enfermedades. Sin embargo, el mayor interés de investigación ha sido el papel de PON1 en la aterosclerosis, donde, debido a su capacidad para eliminar lípidos oxidados nocivos, PON1 protege contra el desarrollo de aterosclerosis ^[22] Ácidos grasos poliinsaturados oxidados (especialmente en lipoproteínas oxidadas de baja densidad) forman estructuras similares a lactonas que son sustratos de PON. ^[23]

PON1 también protege contra la infección bacteriana al destruir las moléculas de señalización bacteriana que hacen que las bacterias gram negativas invadan el tejido humano y formen colonias, por lo que PON1 contribuye a la inmunidad innata del cuerpo ^[24]

Recientemente se ha sugerido que PON1 tiene un papel en el envejecimiento saludable, sin embargo, el mecanismo se desconoce actualmente ^[25].

La actividad de PON1 es baja en los bebés en comparación con los adultos. Un estudio de niños mexicano-estadounidenses mostró que la actividad de PON1 aumentó 3.5 veces entre el nacimiento y los siete años. ^[26]

No se encontró una asociación entre el polimorfismo del gen PON1 y la susceptibilidad a la enfermedad de Parkinson en una población china. ^[27]

Notas

La versión 2015 de este artículo fue actualizada por un experto externo bajo un modelo de publicación dual. El artículo académico correspondiente revisado por pares se publicó en Gene y puede citarse como: Mike Mackness, Bharti Mackness (1 de agosto de 2015). "Paraoxonasa-1 humana (PON1): estructura y expresión génica, actividades promiscuas y múltiples funciones fisiológicas" . Gene . 567 (1): 12-21. doi : 10.1016 / J.GENE.2015.04.088 . PMC  4458450 . PMID  25965560 .

Referencias

1. GRCh38: Ensembl release 89: ENSG00000005421 - Ensembl , mayo de 2017
2. GRCm38: Ensembl release 89: ENSMUSG00000002588 - Ensembl , mayo de 2017
3. "Referencia humana de PubMed:" . Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
4. "Referencia de PubMed del ratón:" . Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
5. Primo-Parmo SL, Sorenson RC, Teiber J, La Du BN (mayo de 1996). "El gen de la paraoxonasa / arilesterasa del suero humano (PON1) es un miembro de una familia multigénica". Genómica . 33 (3): 498–507. doi : 10.1006 / geno.1996.0225 . PMID 8661009 . 
6. van Himbergen TM, van Tits LJ, Roest M, Stalenhoef AF (febrero de 2006). "La historia de PON1: cómo una enzima hidrolizadora de organofosforados se está convirtiendo en un actor de la medicina cardiovascular" . Revista de Medicina de los Países Bajos . 64 (2): 34–8. PMID 16517986 . 
7. Harel M, Aharoni A, Gaidukov L, Brumshtein B, Khersonsky O, Meged R, Dvir H, Ravelli RB, McCarthy A, Toker L, Silman I, Sussman JL, Tawfik DS (mayo de 2004). "Estructura y evolución de la familia de las paraoxonasas séricas de enzimas desintoxicantes y antiateroscleróticas". Naturaleza Biología Molecular y Estructural . 11 (5): 412–9. doi : 10.1038 / nsmb767 . PMID 15098021 . S2CID 52874893 .  
8. Mackness B, Durrington PN, Mackness MI (septiembre de 1998). "Paraoxonasa de suero humano". Farmacología general . 31 (3): 329–36. doi : 10.1016 / s0306-3623 (98) 00028-7 . PMID 9703197 . 
9. Deakin SP, James RW (noviembre de 2004). "Factores genéticos y ambientales que modulan las concentraciones séricas y las actividades de la enzima antioxidante paraoxonasa-1" . Ciencia Clínica . 107 (5): 435–47. doi : 10.1042 / CS20040187 . PMID 15265000 . S2CID 18754293 .  
10. Costa LG, Cole TB, Vitalone A, Furlong CE (febrero de 2005). "Medición del estado de la paraoxonasa (PON1) como posible biomarcador de susceptibilidad a la toxicidad por organofosforados". Clinica Chimica Acta; Revista Internacional de Química Clínica . 352 (1–2): 37–47. doi : 10.1016 / j.cccn.2004.09.019 . PMID 15653099 . 
11. Getz GS, Reardon CA (junio de 2004). "Paraoxonasa, una enzima cardioprotectora: problemas continuos". Opinión actual en lipidología . 15 (3): 261–7. doi : 10.1097 / 00041433-200406000-00005 . PMID 15166781 . S2CID 23497678 .  
12. Mackness M, Mackness B (noviembre de 2004). "Paraoxonasa 1 y aterosclerosis: ¿es más importante el gen o la proteína?". Biología y Medicina de Radicales Libres . 37 (9): 1317–23. doi : 10.1016 / j.freeradbiomed.2004.07.034 . PMID 15454272 . 
13. Khateeb J, Gantman A, Kreitenberg AJ, Aviram M, Fuhrman B (enero de 2010). "La expresión de la paraoxonasa 1 (PON1) en los hepatocitos está regulada por los polifenoles de la granada: un papel para la vía PPAR-gamma". Aterosclerosis . 208 (1): 119-25. doi : 10.1016 / j . ateroesclerosis.2009.08.051 . PMID 19783251 . 
14. Khersonsky O, Tawfik DS (abril de 2005). "Los estudios de estructura-reactividad de la paraoxonasa sérica PON1 sugieren que su actividad nativa es la lactonasa". Bioquímica . 44 (16): 6371–82. doi : 10.1021 / bi047440d . PMID 15835926 . 
15. Clendenning JB, Humbert R, Green ED, Wood C, Traver D, Furlong CE (agosto de 1996). "Organización estructural del gen PON1 humano". Genómica . 35 (3): 586–9. doi : 10.1006 / geno.1996.0401 . PMID 8812495 . 
16. Costa LG, Vitalone A, Cole TB, Furlong CE (febrero de 2005). "Modulación de la actividad de paraoxonasa (PON1)". Farmacología bioquímica . 69 (4): 541–50. doi : 10.1016 / j.bcp.2004.08.027 . PMID 15670573 . 
17. Schrader C, Graeser AC, Huebbe P, Wagner AE, Rimbach G (febrero de 2012). "Isotiocianato de alilo como inductor potencial de paraoxonasa-1 - estudios en hepatocitos cultivados y en ratones" . IUBMB Life . 64 (2): 162–8. doi : 10.1002 / iub.587 . PMID 22131196 . S2CID 26735383 .  
18. La Du B (1992). "Paraoxonasa / arilesterasa de suero humano". En Kalow W (ed.). Farmacogenética del metabolismo de fármacos . Nueva York: Pergamon Press. págs. 51–91.
19. McDaniel CY, Dail MB, Wills RW, Chambers HW, Chambers JE (diciembre de 2014). "Polimorfismos de paraoxonasa 1 dentro de una población de Mississippi USA como posibles biomarcadores de actividades enzimáticas asociadas con la susceptibilidad a enfermedades". Genética bioquímica . 52 (11-12): 509-23. doi : 10.1007 / s10528-014-9663-8 . PMID 25027835 . S2CID 16649798 .  
20. Costa LG, Giordano G, Cole TB, Marsillach J, Furlong CE (mayo de 2013). "Paraoxonasa 1 (PON1) como determinante genético de la susceptibilidad a la toxicidad de organofosforados" . Toxicología . 307 : 115-22. doi : 10.1016 / j.tox.2012.07.011 . PMC 3516631 . PMID 22884923 .  
21. Mackness M, Mackness B (2014). "Aspectos actuales de la investigación de la paraoxonasa-1". En Komoda T (ed.). El manual de HDL: funciones biológicas e implicaciones clínicas (Segunda ed.). Amsterdam: Prensa académica. ISBN 978-0-12-407867-3.
22. Costa LG, Cole TB, Jarvik GP, Furlong CE (2003). "Genómico funcional de los polimorfismos de la paraoxonasa (PON1): efectos sobre la sensibilidad a los pesticidas, enfermedades cardiovasculares y metabolismo de fármacos". Revisión anual de medicina . 54 : 371–92. doi : 10.1146 / annurev.med.54.101601.152421 . PMID 12525679 . 
23. Chistiakov DA, Melnichenko AA, Orekhov AN, Bobryshev YV (2017). "Enfermedades cardiovasculares relacionadas con la paraoxonasa y la aterosclerosis". Biochimie . 132 : 19-27. doi : 10.1016 / j.biochi.2016.10.010 . PMID 27771368 . 
24. Camps J, Pujol I, Ballester F, Joven J, Simó JM (abril de 2011). "Paraoxonasas como posibles agentes antibiofilm: su relación con señales de detección de quórum en bacterias Gram-negativas" . Agentes antimicrobianos y quimioterapia . 55 (4): 1325–31. doi : 10.1128 / AAC.01502-10 . PMC 3067127 . PMID 21199929 .  
25. Lee YS, Park CO, Noh JY, Jin S, Lee NR, Noh S, Lee JH, Lee KH (septiembre de 2012). "La eliminación de la expresión de paraoxonasa 1 influye en el envejecimiento de las células endoteliales microvasculares dérmicas humanas". Dermatología experimental . 21 (9): 682–7. doi : 10.1111 / j.1600-0625.2012.01555.x . PMID 22897574 . S2CID 12440057 .  
26. Huen K, Harley K, Bradman A, Eskenazi B, Holland N (abril de 2010). "Cambios longitudinales en las actividades enzimáticas de PON1 en madres y niños mexicoamericanos con diferentes genotipos y haplotipos" . Toxicología y Farmacología Aplicada . 244 (2): 181–9. doi : 10.1016 / j.taap.2009.12.031 . PMC 2846980 . PMID 20045427 .  
27. Wang J, Liu Z (noviembre de 2000). "No hay asociación entre los polimorfismos del gen paraoxonasa 1 (PON1) y la susceptibilidad a la enfermedad de Parkinson en una población china". Trastornos del movimiento . 15 (6): 1265–7. doi : 10.1002 / 1531-8257 (200011) 15: 6 <1265 :: AID-MDS1034> 3.0.CO; 2-0 . PMID 11104219 . 

Otras lecturas

• Furlong CE, Costa LG, Hassett C, Richter RJ, Sundstrom JA, Adler DA, Disteche CM, Omiecinski CJ, Chapline C, Crabb JW (junio de 1993). "Paraoxonasas humanas y de conejo: purificación, clonación, secuenciación, mapeo y papel del polimorfismo en la desintoxicación de organofosforados". Interacciones químico-biológicas . 87 (1-3): 35-48. doi : 10.1016 / 0009-2797 (93) 90023-R . PMID  8393745 .
• Furlong CE, Cole TB, Jarvik GP, Costa LG (mayo de 2002). "Consideraciones farmacogenómicas de los polimorfismos de paraoxonasa". Farmacogenómica . 3 (3): 341–8. doi : 10.1517 / 14622416.3.3.341 . PMID  12052142 .
• Mackness B, Durrington PN, Mackness MI (agosto de 2002). "La familia del gen de la paraoxonasa y la enfermedad coronaria". Opinión actual en lipidología . 13 (4): 357–62. doi : 10.1097 / 00041433-200208000-00002 . PMID  12151850 . S2CID  22912885 .
• Costa LG, Cole TB, Furlong CE (2003). "Polimorfismos de paraoxonasa (PON1) y su importancia en la toxicología clínica de organofosforados". Revista de Toxicología. Toxicología clínica . 41 (1): 37–45. doi : 10.1081 / CLT-120018269 . PMID  12645966 . S2CID  46233526 .
• Furlong CE, Cole TB, Jarvik GP, Pettan-Brewer C, Geiss GK, Richter RJ, Shih DM, Tward AD, Lusis AJ, Costa LG (agosto de 2005). "Papel del estado de la paraoxonasa (PON1) en la sensibilidad a los plaguicidas: determinantes genéticos y temporales". Neurotoxicología . 26 (4): 651–9. doi : 10.1016 / j.neuro.2004.08.002 . PMID  16112327 .