Toxina PR
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| Nombres | |
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| Nombre IUPAC preferido (1a R , 2 R , 2 ′ R , 3 R , 3 ′ S , 3a R , 7b S ) -3′-Formil-3,3 ′, 3a-trimetil-6-oxo-1a, 2,3a, 4 , 6,7b-hexahidro- 3H- espiro [nafto [1,2- b ] oxireno-5,2'-oxiran] -2-ilo acetato | |
| Identificadores | |
Modelo 3D ( JSmol ) | |
| 3DMet | |
| CHEBI | |
| CHEMBL | |
| ChemSpider | |
| KEGG | |
PubChem CID | |
| UNII | |
Tablero CompTox ( EPA ) | |
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Salvo que se indique lo contrario, los datos se proporcionan para materiales en su estado estándar (a 25 ° C [77 ° F], 100 kPa). | |
| Referencias de Infobox | |
La toxina de penicilina roquefort ( toxina PR ) es una micotoxina producida por los hongos Penicillium roqueforti . En 1973, la toxina PR se caracterizó por primera vez parcialmente aislando maíz mohoso en el que habían crecido los hongos. [1] Aunque su dosis letal se determinó poco después del aislamiento de la sustancia química, los detalles de sus efectos tóxicos no se aclararon por completo hasta 1982 en un estudio con ratones, ratas, gatos anestesiados y preparaciones de aurícula aislada de rata . [2]
Estructura y reactividad
La toxina PR contiene múltiples grupos funcionales, incluidos acetoxi (CH 3 COO-), aldehído (-CHO), cetona α, β-insaturada (-C = C-CO) y dos epóxidos . [3] El grupo aldehído en C-12 está directamente involucrado en la actividad biológica ya que la eliminación conduce a la inactivación del compuesto. Los dos grupos epóxido no juegan un papel importante, ya que la eliminación no mostró diferencias en la actividad. Cuando se expone al aire, la toxina PR puede descomponerse. Sin embargo, se desconoce cómo y por qué sucede esto. [4]
Síntesis
La toxina PR se deriva del sesquiterpeno aristolochene de 15 átomos de carbono . Es la condensación y ciclación del difosfato de farnesilo , y la reacción es catalizada por la enzima aristoloqueno sintasa . El aristoloqueno no oxigenado se convierte luego en el intermedio trioxigenado EreB, una reacción catalizada por la enzima qyinone-oxidasa similar a la hidroxisterol oxidasa y la monooxigenasa P450 . EreB luego introduce un vínculo entre el C-7 y el C-11. EreA se convierte en EreC por el gen prx1. En la etapa final, tiene lugar una reacción de oxidación en C-12 catalizada por una alcohol deshidrogenasa de cadena corta . [3]
Metabolismo
Diferentes experimentos han demostrado los efectos de la toxina PR sobre las células hepáticas en cultivo (in vitro) y en el hígado (in vivo). [4] [5] [6]
In vitro
La toxina PR ha provocado una inhibición de la incorporación de aminoácidos, estos resultados muestran que la toxina fue la responsable de alterar el proceso de traducción. Junto con algunos experimentos anteriores, se ha demostrado que la toxina PR era de hecho activa sobre el metabolismo celular. [4] [5] Otro hallazgo interesante es la disminución de la actividad del control respiratorio y la fosforilación oxidativa en las mitocondrias (aisladas) del hígado.
Aparentemente, la cantidad de polisomas no fue el factor determinante, la inhibición no disminuyó al aumentar la cantidad de polisomas. El aumento de las enzimas ph5, por otro lado, tuvo un efecto inhibitorio significativo. Una mayor concentración de enzimas ph5 hizo que el efecto inhibidor fuera menos efectivo. Estos hallazgos demostraron que la toxina PR no estaba alterando los polisomas sino que de alguna manera disfuncionaba las enzimas ph5. [5]
En vivo
Cuando la toxina PR se administró directamente a ratas, la síntesis de proteínas en el hígado no fue tan alta como sería normal. [5] Esta administración in vivo mostró que las células aisladas del hígado de rata tenían una capacidad transcripcional mucho menor. [4]
El proceso no alteró la captación de aminoácidos en el hígado, pero exclusivamente el proceso de traducción se vio afectado. El efecto tóxico de esta toxina es, como se esperaba, cercano al hecho de que se inhibe el proceso de síntesis de proteínas. Sin embargo, el efecto tóxico real podría ser que algunas proteínas necesarias no se producen en la cantidad adecuada para funcionar correctamente. [5]
Mecanismo de acción
Múltiples experimentos han demostrado los diferentes efectos de la toxina PR: puede causar daño al hígado y al riñón, puede inducir carcinogenicidad y puede inhibir in vivo la replicación del ADN, la síntesis de proteínas y la transcripción. [3] [Se necesita una mejor fuente ] La mayoría de los experimentos sobre el efecto de la toxina PR se centran en la inhibición de la síntesis de proteínas y el deterioro del hígado. [4] [5] [3]
La toxina PR altera el proceso de transcripción en el hígado. Las ARN polimerasas I y II, los dos principales sistemas de ARN polimerasa del hígado, se ven afectadas por la toxina. La toxina no necesita más conversión enzimática para ejercer sus efectos sobre estos sistemas. [4] El hígado parece ser el órgano más influenciado por la toxina PR.
Toxicidad
La toxicidad de la toxina PR se midió tanto intraperitoneal como oral. La primera dosis letal mediana determinada de toxina PR pura intraperitoneal en ratas destetadas fue de 11 mg / kg. La dosis letal mediana oral fue de 115 mg / kg. [1] El mismo estudio informó que diez minutos después de una dosis oral de 160 mg / kg, los animales experimentaron problemas respiratorios que eventualmente condujeron a la muerte.
Estudios agudos en ratas (mg / kg)
- Prueba LDLo, vía oral: 115
- Prueba de LD50, vía intraperitoneal: 11,6
- Prueba de LD50, intravenosa: 8.2
Estudios agudos en ratones (mg / kg)
- Prueba LD50, vía oral: 72
- Prueba de LD50, intraperitoneal: 2
- Prueba de LD50, intravenosa: 2
Aún no se ha realizado un estudio agudo en humanos, por lo que aún no se conocen los resultados o las dosis de las pruebas de LD50. Sin embargo, hay un informe de caso de 1982 en el que se describen efectos tóxicos en un ser humano. Esta persona trabajaba en una fábrica en la que se producía el queso azul. El moho de Penicillium roqueforti fue inhalado por esta persona y desarrolló neumonitis por hipersensibilidad. Debido a esta inflamación pulmonar, la persona experimentó, entre otras cosas, tos, disnea, reducción del volumen pulmonar e hipoxemia. Posteriormente se encontraron anticuerpos contra el moho en suero y líquido de lavado. Sin embargo, los valores de LD50 aún no se han determinado. [7]
Efectos sobre los animales
Se realizaron estudios de los efectos en animales en ratones, ratas, gatos anestesiados y preparaciones de aurícula de rata aislada. Los efectos tóxicos en ratones y ratas incluyeron contorsiones abdominales, disminución de la actividad motora y frecuencia respiratoria, debilidad de la pata trasera y ataxia.
Los efectos fueron diferentes para las diferentes formas en que se absorbió la toxina PR. Cuando la dosis letal media se ingirió por vía oral, la patología se describió como estómago e intestinos inflamados y llenos de gases, así como edema y congestión en los pulmones. El riñón mostró cambios degenerativos y hemorragia.
Si se inyectaba la toxina PR por vía intraperitoneal, los gatos, ratones y ratas desarrollaron líquido ascítico y edema de los pulmones y el escroto. Mientras que la inyección intravenosa mostró, para los mismos animales, grandes volúmenes de volumen pleural y pericárdico, así como edema pulmonar.
En conclusión, las células de los tejidos y los vasos sanguíneos fueron dañados directamente por la toxina PR. Esto provocó una fuga de líquido que resultó, entre otras cosas, en edema del pulmón y líquido ascítico. Además, el daño en los vasos sanguíneos resultó en un aumento de la permeabilidad capilar. Este aumento de la permeabilidad conduce a una disminución del volumen sanguíneo y daño directo a los órganos vitales, incluidos los pulmones, los riñones, el hígado y el corazón. [8]
Referencias
- ^ a b Wei, RD; et al. (25 de enero de 1973). "Aislamiento y caracterización parcial de una micotoxina de Penicillium roqueforti " . Sociedad Americana de Microbiología . 25 (1): 111-114. doi : 10.1128 / am.25.1.111-114.1973 . PMC 380745 . PMID 4687064 .
- ^ Chen, FC; et al. (mil novecientos ochenta y dos). "Toxicidad aguda de la toxina PR, una micotoxina de Penicillium roqueforti ' ". Toxicon . 20 (2): 433–441. doi : 10.1016 / 0041-0101 (82) 90006-x . PMID 7080052 .
- ^ a b c d Dubey, MK; et al. (29/03/2019). "PR Toxina - Biosíntesis, Regulación Genética, Potencial Toxicológico, Medidas de Prevención y Control: Resumen y Desafíos" . Fronteras en farmacología . 9 : 288. doi : 10.3389 / fphar.2018.00288 . PMC 5885497 . PMID 29651243 .
- ^ a b c d e f Moule, Y .; et al. (1976). "Mecanismo de inhibición de la transcripción por la toxina pr, una micotoxina de Penicillium roqueforti " . Interacciones químico-biológicas . 14 (3–4): 207–216. doi : 10.1016 / 0009-2797 (76) 90101-0 . PMID 182392 .
- ^ a b c d e f Moulé, Y; et al. (15 de abril de 1978). "Inhibición de la síntesis de proteínas por la toxina PR, una micotoxina de Penicillium roqueforti " . Cartas FEBS . 88 (2): 313–323. doi : 10.1016 / 0014-5793 (78) 80207-5 . PMID 648640 .
- ^ Aujard, C .; et al. (1979). "Efectos bioquímicos de la toxina PR en la respiración mitocondrial de hígado de rata y fosforilación oxidativa" . Archivos de Bioquímica y Biofísica . 230 (2): 400–411. doi : 10.1016 / 0003-9861 (84) 90420-x . PMID 6324685 .
- ^ Campbell, JA; et al. (1983). "Neumonitis por hipersensibilidad del trabajador del queso". Revista Estadounidense de Enfermedades Respiratorias . 127 (4): 495–496. doi : 10.1164 / arrd.1983.127.4.495 . PMID 6838056 .
- ^ Chen, FC; et al. (mil novecientos ochenta y dos). "Toxicidad aguda de la toxina PR, una micotoxina de Penicillium roqueforti ". Toxicon . 20 (2): 433–441. doi : 10.1016 / 0041-0101 (82) 90006-x . PMID 7080052 .
- Micotoxinas
