PTK2

Gen codificador de proteínas en humanos

Este artículo trata sobre la proteína. Para la línea celular, consulte Células Ptk2 .

PTK2
Estructuras disponibles PDB Búsqueda de ortólogo: H0YB16 PDBe H0YB16 RCSB Lista de códigos de identificación de PDB 4Q9S , 1K04 , 1K05 , 1MP8 , 1OW6 , 1OW7 , 1OW8 , 2ETM , 2IJM , 3B71 , 3BZ3 , 3PXK , 3S9O , 4EBV , 4EBW , 4GU6 , 4GU9 , 4I4E , 4I4F , 4K8A , 4K9Y , 4KAB , 4KAO , 4NY0
Identificadores
Alias	PTK2 , FADK, FAK, FAK1, FRNK, PPP1R71, p125FAK, pp125FAK, proteína tirosina quinasa 2
Identificaciones externas	OMIM : 600758 MGI : 95481 HomoloGene : 7314 GeneCards : PTK2
Ubicación de genes ( ratón ) Chr. Cromosoma 15 (ratón) [1] Banda 15 D3 | 15 33,94 cm Comienzo 73.205.102 pb [1] Fin 73.423.280 pb [1]
Patrón de expresión de ARN Más datos de expresión de referencia
Ontología de genes Función molecular • dominio SH2 de unión • actividad quinasa • de unión al receptor de señalización • de unión de ATP • actividad de la proteína quinasa • cinasa JUN unión • no atraviesa la membrana actividad proteína tirosina quinasa • actividad de transferasa • GO: proteína 0.001.948 unión • proteína quinasa de unión • unión de nucleótidos • actina de unión • Actividad de proteína tirosina quinasa • Unión de proteína fosfatasa Componente celular • citoplasma • citosol • membrana • adhesión focal • extrínseca componente del lado citoplásmico de la membrana plasmática • microtúbulos centro de organización • citoesqueleto • núcleo • fibras de estrés • apical plasma membrana • lamellipodium • membrana celular • corteza celular • celular unión • dendríticas columna vertebral • de unión adherente Proceso biológico • regulación de la fosforilación de proteínas • regulación positiva de la fosforilación de proteínas • regulación de la adhesión celular mediada por integrina • placenta desarrollo • vasculogénesis • proteína fosforilación • vascular endotelial receptor del factor de crecimiento vía de señalización • receptor de la hormona de crecimiento vía de señalización • desarrollo de vasos sanguíneos • regulación de la diferenciación de osteoblastos • angiogénesis • vía de señalización del receptor beta del factor de crecimiento transformante • respuesta celular al estímulo beta del factor de crecimiento transformante • regulación positiva de la señalización de la proteína quinasa B • Vía de señalización del receptor Fc-gamma involucrada en la fagocitosis • motilidad celular • GO: 0043087, GO: 0032313, GO: 0032319, GO: 0032314, GO: 0043088 regulación de la actividad GTPasa • ensamblaje del complejo de señales • regulación de migración de células epiteliales • regulación negativa de axonogenesis • regulación de la migración de células endoteliales • establecimiento de la polaridad celular • regulación de la adhesión focal de montaje • fosforilación • netrina-activado vía de señalización • negativo regulación de sinapsis montaje • organización de la matriz extracelular • regulación negativa del proceso apoptótico • migración de neuronas • regulación positiva del proceso catabólico de proteínas dependientes de ubiquitina • regulación de la forma celular • vía de señalización mediada por integrinas • regulación de la propagación celular dependiente de la adhesión del sustrato • regulación negativa del crecimiento de órganos • microtúbulos organización del citoesqueleto • regulación negativa de anoikis • regulación positiva de la actividad de la proteína quinasa • regulación negativa de la adhesión célula-célula • regulación positiva de la migración celular • vía de señalización del receptor de efrina • morfogénesis del corazón • cascada de MAPK • guía de axones • regulación positiva de la actividad de fosfatidilinositol 3-quinasa • desarrollo de organismos multicelulares • regulación de la proliferación de la población celular • regulación positiva de la proliferación de la población celular • regulación positiva de la señalización de la fosfatidilinositol 3-quinasa • regulación de la organización del citoesqueleto • migración de células endoteliales • axonogénesis de neuronas del sistema nervioso central • respuesta inmune innata • fosforilación de peptidil-tirosina • Vía de señalización del receptor del factor de crecimiento epidérmico • Autofosforilación de proteínas • Migración nuclear • Regulación negativa de la autofagia • Regulación positiva de la hipertrofia del músculo cardíaco • Autofosforilación de peptidil-tirosina • Diferenciación celular • Regulación de la adhesión celular Fuentes: Amigo / QuickGO
Ortólogos
Especies	Humano	Ratón
Entrez	5747	14083
Ensembl	ENSG00000169398	ENSMUSG00000022607
UniProt	Q05397	P34152
RefSeq (ARNm)	NM_001199649 NM_005607 NM_153831 NM_001316342	NM_001130409 NM_007982 NM_001358045 NM_001358046
RefSeq (proteína)	NP_001186578 NP_001303271 NP_005598 NP_722560 NP_001339623 NP_001339624 NP_001339625 NP_001339626 NP_001339627 NP_001339628 NP_001339629 NP_001339630 NP_001339631 NP_001339632 NP_001339633 NP_001339634 NP_001339635 NP_001339636 NP_001339637 NP_001339638 NP_001339639 NP_001339640 NP_001339641 NP_001339642 NP_001339643 NP_001339644 NP_001339645 NP_001339646 NP_001339647 NP_001339648 NP_001339649 NP_001339650 NP_001339651 NP_001339652 NP_001339653 NP_001339654 NP_001339655 NP_001339656 NP_001339657 NP_001339658 NP_001339659 NP_001339660 NP_001339661 NP_001339662 NP_001339663 NP_001339664 NP_001339665 NP_001339666 NP_001339667 NP_001339668 NP_001339669 NP_001339670 NP_001339671 NP_001339672 NP_001339673 NP_001339674 NP_001339675 NP_001339676 NP_001339677 NP_001339678 NP_001339679 NP_001339680 NP_001339681	NP_032008 NP_001344974 NP_001344975
Ubicación (UCSC)	n / A	Crónicas 15: 73,21 - 73,42 Mb
Búsqueda en PubMed	[2]	[3]
Wikidata
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La proteína tirosina quinasa 2 de PTK2 ( PTK2 ), también conocida como quinasa de adhesión focal ( FAK ), es una proteína que, en los seres humanos, está codificada por el gen PTK2 . ^[4] PTK2 es una proteína quinasa asociada a la adhesión focal involucrada en la adhesión celular (cómo las células se adhieren entre sí y sus alrededores) y los procesos de propagación (cómo se mueven las células). ^[5] Se ha demostrado que cuando se bloquea la FAK, las células de cáncer de mama se vuelven menos metastásicas debido a la disminución de la movilidad. ^[6]

Función

Este gen codifica una proteína tirosina quinasa citosólica que se encuentra concentrada en las adherencias focales que se forman entre las células que se adhieren a los constituyentes de la matriz extracelular . La proteína codificada es un miembro de la subfamilia FAK de proteínas tirosina quinasas que incluían PYK2 , pero carece de similitud de secuencia significativa con las quinasas de otras subfamilias. También incluye un gran dominio FERM . ^{[7] [8]}

Con la excepción de ciertos tipos de células sanguíneas, la mayoría de las células expresan FAK. Se puede activar la actividad de la tirosina quinasa FAK , que juega un importante paso temprano en la migración celular. La actividad de FAK provoca vías de transducción de señales intracelulares que promueven la renovación de los contactos celulares con la matriz extracelular, promoviendo la migración celular. Se requiere FAK durante el desarrollo, y la pérdida de FAK resulta en letalidad. Parece una paradoja que FAK no sea absolutamente necesario para la migración celular y que pueda desempeñar otras funciones en la célula, incluida la regulación del supresor de tumores p53 . Al menos cuatro variantes de transcripción que codifican cuatro isoformas diferentesse han encontrado para este gen, pero se ha determinado la naturaleza completa de solo dos de ellos. ^[9]

FAK es una proteína de 125 kD reclutada como participante en la dinámica de adhesión focal entre células y tiene un papel en la motilidad y la supervivencia celular. FAK es una tirosina quinasa no receptora altamente conservada originalmente identificada como un sustrato para la proteína tirosina quinasa oncogénica v-src . ^[10] Esta quinasa citosólica se ha implicado en diversas funciones celulares, incluida la locomoción celular, la respuesta mitógena y la supervivencia celular. La FAK se encuentra típicamente en estructuras conocidas como adherencias focales, que son estructuras de múltiples proteínas que unen la matriz extracelular (MEC) con el citoesqueleto citoplasmático . Los componentes adicionales de las adherencias focales incluyen actina , filamina, vinculina , talina , paxilina , tensina ^[11] y RSU-1 .

Regulación

FAK se fosforila en respuesta a la participación de la integrina , la estimulación del factor de crecimiento y la acción de los neuropéptidos mitógenos . ^{[12] [13] Los} receptores de integrina son glicoproteínas transmembrana heterodiméricas que se agrupan tras la participación de ECM, lo que lleva a la fosforilación de FAK y al reclutamiento de adherencias focales. ^{[14] [15] La} actividad de FAK también puede atenuarse mediante la expresión de su inhibidor endógeno conocido como no quinasa relacionado con FAK (FRNK). Esta es una proteína truncada que consta únicamente del dominio no catalítico carboxilo-terminal de FAK. ^[dieciséis]

Papel en la apoptosis

Durante la señalización apoptótica temprana en células endoteliales humanas, FAK es escindido por la caspasa 3 en Asp-772, generando dos fragmentos FAK de aproximadamente 90 y 130 kDa de longitud. ^[17] El fragmento FAK más pequeño se denomina "killer FAT" y se convierte en el dominio asociado con la señalización de la muerte. ^[17] A lo largo de la apoptosis, FAK es un contribuyente importante al redondeo celular, pérdida de contactos focales y formaciones de membranas apoptóticas como ampollas , ^[18] que implica la contracción del anillo de actina cortical y es seguida por condensación de cromatina y fragmentación nuclear. ^[19] La sobreexpresión de FAK conduce a la inhibición de la apoptosis y un aumento en la prevalencia de tumores metastásicos. ^[18]

Estructura

La quinasa de adhesión focal tiene cuatro regiones definidas o dominios de estructura terciaria . Dos de estos dominios, el dominio FERM N-terminal y el dominio quinasa forman una interacción autoinhibidora. Esta interacción, que se cree que es el resultado de interacciones hidrófobas entre los dos dominios ^[20], evita la activación del dominio quinasa, evitando así la función de señalización de FAK. Se ha demostrado que la liberación de esta interacción autoinhibidora ocurre dentro de las adhesiones focales, pero no en el citoplasma, y ​​por lo tanto se cree que requiere interacción con proteínas de adhesión focal, potencialmente como resultado de fuerzas mecánicas transmitidas a través de la adhesión focal.

C-terminal

Se ha demostrado que una región carboxi-terminal de ciento cincuenta y nueve aminoácidos, el dominio de dirección de adherencia focal (FAT), es responsable de dirigir FAK a adherencias focales. ^[21] Este dominio está compuesto por cuatro hélices alfa dispuestas en un paquete. La hélice N-terminal contiene una tirosina fosforilable (Y925) implicada en la transducción de señales. Se ha demostrado que dos parches hidrofóbicos entre hélices, uno formado por la primera y la cuarta hélice, el otro formado por la segunda y la tercera hélice, se unen a dominios helicoidales cortos de Paxillin . ^[22]

N-terminal

Esta sección necesita expansión . Puedes ayudar agregando más . ( Febrero de 2019 )

La función del dominio amino-terminal es menos clara, pero se ha demostrado que interactúa con la subunidad de integrina beta-1 in vitro y se cree que está involucrado en la transducción de señales de agrupaciones de ECM-integrina. ^[23] Sin embargo, un estudio cuestionó la importancia de esta interacción y sugirió que la interacción con la región citoplasmática de la subunidad de la integrina beta-3 es importante. ^[24]

Los dominios amino-terminales de FAK comparten una similitud de secuencia significativa con el dominio de la banda 4.1 identificado por primera vez en los eritrocitos. Este dominio de banda 4.1 se une a la región citoplásmica de proteínas transmembrana que incluyen glicoforina C, actina y espectrina. ^[25] Esto sugiere que la región amino-terminal de FAK puede tener un papel en el anclaje del citoesqueleto, la naturaleza exacta de este papel aún no se ha aclarado.

Dominio catalítico / regulador

Entre las regiones amino y carboxi se encuentra el dominio catalítico. La fosforilación del bucle de activación dentro de este dominio quinasa es importante para la actividad quinasa de FAK. ^[26]

Significación clínica

Los niveles de ARNm de FAK están elevados en ~ 37% de los tumores ováricos serosos y ~ 26% de los cánceres de mama invasivos , y en varias otras neoplasias malignas. ^[27]

Como objetivo de las drogas

Inhibidores de FAK

Se ha sugerido que esta sección se divida en otro artículo titulado Inhibidor de FAK . ( Discutir ) (julio de 2016)

Debido a la participación de FAK en muchos cánceres, se están buscando y evaluando fármacos que inhiben FAK, ^[28] por ejemplo, en 2012: PF-573,228 (PF-228), PF-562,271 (PF-271), NVP-226 , Y15 (Tetrahidrocloruro de 1,2,4,5-bencentetraamina) y PND-1186 , ^[28]

Para 2013, GSK2256098 y PF-573,228 habían completado al menos una prueba de fase 1. ^[28]

Los inhibidores de FAK adicionales en ensayos clínicos en 2014 fueron: ^[27] VS-6062 (PF 562,271), VS-6063 (PF-04554878 defactinib ) y VS-4718 (PND-1186) (los tres son inhibidores de quinasa competitivos con ATP). VS-6063 fue en un ensayo de fase II en pacientes con KRAS mutante no pequeñas de cáncer de pulmón de células (Trial ID: NCT01951690) para ver cómo la respuesta depende asociado a tumor INK4a / Arf y p53 mutaciones. ^[27]

En 2015, una prueba de mesotelioma de VS-6063 finalizó antes de tiempo debido a un "bajo rendimiento". ^[29]

Interacciones

Se ha demostrado que PTK2 interactúa con:

• BCAR1 , ^{[30] [31] [32] [33] [34] [35]}
• BMX , ^[36]
• CD61 , ^{[37] [38]}
• CRK , ^{[31] [39]}
• DCC , ^[40]
• FYN , ^{[41] [42]}
• GIT1 , ^{[43] [44] [45]}
• GRB7 , ^[46]
• Grb2 , ^{[32] [39] [41] [47] [48]}
• IRS1 , ^[49]
• ITGB5 , ^[37]
• JAK2 , ^{[50] [51]}
• MAPK8IP3 , ^[52]
• NCK1 , ^{[53] [54]}
• NCK2 , ^[54]
• NEDD9 , ^[55]
• NEO1 , ^[40]
• P53 , ^[56]
• PIK3R1 , ^[57]
• PTEN , ^{[58] [59]}
• PXN , ^{[35] [60] [61] [62] [63]
  [64] [65] [66] [67] [68]}
• RB1CC1 , ^[69]
• STAT1 , ^[70]
• Src , ^{[31] [39] [41] [49] [71] [72]}
• Syk , ^{[38] [73]}
• TGFB1I1 , ^{[61] [74] [75]}
• TLN1 , ^{[60] [76]}
• TSC2 , ^[77]
• YAP1 . ^[78]

Ver también

• Tirosina quinasa

Referencias

1. GRCm38: Ensembl release 89: ENSMUSG00000022607 - Ensembl , mayo de 2017
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enlaces externos

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