Los receptores emparejados son pares o grupos de proteínas receptoras que se unen a ligandos extracelulares pero tienen efectos de señalización inhibidores y activadores opuestos . [2] [3] [4] Tradicionalmente, los receptores emparejados se definen como pares homólogos con dominios extracelulares similares y diferentes regiones citoplásmicas , cuyos genes están ubicados juntos en el genoma como parte del mismo grupo de genes y que evolucionaron a través de la duplicación de genes . [3] [5]Los receptores emparejados homólogos a menudo, pero no siempre, tienen un ligando compartido en común. [5] [6] En términos más generales, se han identificado pares de receptores que exhiben un comportamiento funcional emparejado, respondiendo a un ligando compartido con señales intracelulares opuestas, pero que no son homólogos cercanos ni se ubican en el mismo lugar en el genoma. [4] Los receptores emparejados se expresan en gran medida en las células del sistema inmunitario , especialmente en las células asesinas naturales (NK) y mieloides , y están involucrados en la regulación inmunitaria. [5] [7]
Los receptores emparejados son proteínas de membrana con dominios extracelulares que interactúan con ligandos extracelulares. La región extracelular puede contener múltiples dominios proteicos repetidos y puede ser miembro de las familias de inmunoglobulinas o de lectinas de tipo C. [5] Los dominios extracelulares de los receptores emparejados homólogos suelen tener una secuencia muy similar, pero tienen una afinidad de unión diferente por sus ligandos compartidos, y el miembro inhibidor del par se une con mayor fuerza. [4]
Los receptores emparejados homólogos tienen diferencias características en sus regiones transmembrana y citoplasmática que distinguen los miembros activadores e inhibidores del par. Los receptores inhibidores tienen una secuencia citoplasmática que normalmente contiene al menos un motivo inhibidor basado en tirosina de inmunorreceptor (ITIM). Los receptores activadores tienen una secuencia citoplasmática truncada en comparación con su receptor inhibidor correspondiente y presentan un residuo de aminoácido cargado positivamente en su dominio transmembrana, lo que permite la interacción proteína-proteína con una proteína adaptadora que posee un motivo de activación basado en tirosina inmunorreceptor (ITAM). [3]
Los receptores emparejados homólogos están ubicados en el mismo grupo de genes y se cree que han evolucionado a través de la duplicación de genes . [3] [5] Las características de la secuencia, como la presencia de una secuencia similar a ITIM en la región 3' no traducida de algunos receptores activadores, implican que los miembros activadores del par probablemente evolucionaron a partir de los miembros inhibidores. [4] [9] Varios patógenos interactúan con el miembro inhibitorio de un par como un medio de evasión inmune o entrada viral , lo que sugiere que la activación de miembros con competencias de unión similares puede ser una respuesta evolutiva a este mecanismo. [4] [10] Esta hipótesis se conoce como la "teoría del contrapeso" [11] y esta dinámica evolutiva representa una carrera armamentista evolutiva entre los patógenos y el sistema inmunitario del huésped. [12] Las presiones evolutivas sobre algunas familias de receptores emparejados se han descrito como ejemplos del efecto "Reina Roja" . [5]
Incluyendo ejemplos no emparejados, se han identificado más de 300 posibles receptores inmunoinhibidores en el genoma humano . [6] Hay fuertes indicios de que los receptores emparejados están evolucionando rápida y recientemente. Estas regiones genéticas tienen altos niveles de polimorfismo genético y los repertorios de genes que se encuentran en los genomas de linajes estrechamente relacionados varían significativamente. [5] Se cree que la presión selectiva experimentada por el huésped de los patógenos es la base de esta rápida evolución. [4] [5]