Las paraoxonasas son una familia de enzimas de mamíferos con actividad arildialquilfosfatasa . Hay tres isoenzimas paraoxonasas , que se descubrieron originalmente por su participación en la hidrólisis de organofosforados . [1]
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paraoxonasa 1 | ||||||
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Identificadores | ||||||
Símbolo | PON1 | |||||
Alt. simbolos | PON | |||||
Gen NCBI | 5444 | |||||
HGNC | 9204 | |||||
OMIM | 168820 | |||||
RefSeq | NM_000446 | |||||
UniProt | P27169 | |||||
Otros datos | ||||||
Número CE | 3.1.8.1 | |||||
Lugar | Chr. 7 q21.3 | |||||
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paraoxonasa 2 | ||||||
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Identificadores | ||||||
Símbolo | PON2 | |||||
Gen NCBI | 5445 | |||||
HGNC | 9205 | |||||
OMIM | 602447 | |||||
RefSeq | NM_000305 | |||||
UniProt | Q15165 | |||||
Otros datos | ||||||
Número CE | 3.1.8.1 | |||||
Lugar | Chr. 7 q21.3 | |||||
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paraoxonasa 3 | ||||||
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Identificadores | ||||||
Símbolo | PON3 | |||||
Gen NCBI | 5446 | |||||
HGNC | 9206 | |||||
OMIM | 602720 | |||||
RefSeq | NM_000940 | |||||
UniProt | Q15166 | |||||
Otros datos | ||||||
Número CE | 3.1.8.1 | |||||
Lugar | Chr. 7 q21.3 | |||||
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La investigación ha indicado que la actividad enzimática de las paraoxonasas está más diversificada que su actividad como organofosfatasa. Esterasa y lactonasa actividad también se ha observado a partir de estas enzimas y aunque los sustratos fisiológicamente relevantes para estas enzimas son desconocidos, es probable que lactonas son el sustrato principal (aunque hay un nivel relativamente alto de variación en la especificidad de sustrato entre estas enzimas). La mayoría de los estudios sobre la familia de la paraoxonasa han analizado específicamente el tipo de paraoxonasa 1, dejando mucho que aprender sobre los dos restantes. [2]
El estudio de esta familia de enzimas tiene muchas consecuencias potenciales en la medicina preventiva y la toxicología, así como en ciertos contextos sociales. Los genes que codifican estas enzimas tienen varios polimorfismos diferentes , lo que generó un interés adicional en el estudio de este grupo de enzimas y sus posibles variaciones étnicas. [3] Se han realizado investigaciones adicionales sobre la inhibición y la inhibición selectiva, específicamente de PON1, para arrojar algo de luz sobre las conexiones entre las disminuciones en la actividad enzimática de las personas con enfermedades cardiovasculares. [4] La evidencia también sugiere que esta familia de enzimas tiene algún papel en nuestro sistema inmunológico innato. [5]
Tipos
Hay tres conocidas de paraoxonasas. Ellos son codificadas por los genes PON1 , PON2 y PON3 , situado en el brazo largo del cromosoma 7 en los seres humanos. [1] [6] Las diferencias entre ellos radican en su ubicación y actividad.
- La paraoxonasa 1 tiene expresión génica principalmente en el hígado, pero también se ha expresado en tejido del riñón y partes del colon. [7] La paraoxonasa 1 que se sintetiza en el hígado luego se transporta al torrente sanguíneo donde se asociará con la lipoproteína de alta densidad ( HDL ). Se ha demostrado que tiene una amplia especificidad de sustrato y se ha demostrado que protege contra la exposición a algunos organofosforados (como los de los insecticidas) al hidrolizar metabolitos potencialmente tóxicos. [8] [9] La paraoxonasa 1 también juega un papel importante como antioxidante en la prevención de la oxidación de las lipoproteínas de baja densidad ( LDL ), un proceso que está directamente involucrado en el desarrollo de la aterosclerosis . Su concentración sérica está influenciada por cambios inflamatorios y los niveles séricos de LDL oxidada.
- La paraoxonasa 2 es una proteína intracelular expresada de forma ubicua que puede proteger a las células contra el daño oxidativo . [10] Si bien la paraoxonasa 2 comparte propiedades antioxidantes similares con sus dos contrapartes enzimáticas, carece de la capacidad de hidrolizar algunos de los metabolitos organofosforados.
- La paraoxonasa 3 tiene una actividad similar a la del tipo 1, pero difiere de ella en la especificidad del sustrato. La actividad sérica de PON3 es 100 veces menor que la de PON1. Además, no está regulado por la inflamación y los niveles de lípidos oxidados. [11] Tanto la paraoxonasa 1 como la 3 están unidas a las HDL y debido a sus propiedades similares a los antioxidantes, es posible que la PON3 también desempeñe un papel en la prevención de la oxidación de LDL y HDL. [12]
Función biológica
Se ha descubierto que las paraoxonasas realizan una serie de funciones biológicas, aunque el papel principal de este grupo de enzimas sigue siendo un tema de especulación. Algunas de las funciones observadas han revelado actividades de propiedades antiinflamatorias , antioxidantes , antiaterógenas , antidiabéticas, antimicrobianas y de hidrolización de organofosforados. [13] Dos de las funciones conocidas más importantes que desempeña la paraoxonasa son su funcionamiento como lactonasa y arilesterasa . Estas propiedades brindan un potencial prometedor para el desarrollo de nuevas intervenciones terapéuticas para combatir una serie de condiciones de salud. [14] [15]
Mecanismo
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El estudio de esta familia de enzimas ha sido algo de interés desde hace varios años; [ cuando? ] sin embargo, la falta de identificación de sustratos naturales específicos y numerosos roles fisiológicos ha dificultado la determinación de los mecanismos de acción para el diverso número de reacciones catalizadas por esta familia de enzimas. Uno de los mecanismos más estudiados es el mecanismo de lactonasa de la paraoxonasa-1 sérica. Uno de los mecanismos propuestos describe la hidrólisis de sustratos de lactona de anillo de 5 miembros por la Paraoxonasa-1 sérica. PON1, como con PON2 y PON3, utiliza un ion de calcio catalítica, que funciona como un oxi- anión para estabilizar sustrato y de reacción estados. Además, este sitio activo enzimático emplea dos residuos de histidina (His115 y 134) involucrados en las transferencias de protones, un ácido glutámico (Glu53) para estabilizar los hidrógenos reactivos y una asparagina (Asn168) para estabilizar los estados de transición y los intermedios en el sitio activo. [15] El mecanismo exacto es todavía un tema de investigación adicional y se sugiere que el residuo His115 no es necesario para la actividad lactonasa y arilesterasa de la enzima. [13]
Regulación
Uno de los inhibidores comunes de la actividad enzimática (para PON 1 y PON 3) son los peróxidos de lípidos que se encuentran en el plasma. Los peróxidos de lípidos pueden inhibir la actividad de la paraoxonasa como arilesterasa y antioxidante, aunque la inhibición específica depende del tipo de grupo principal de lípidos. [4] [9] Una implicación importante de este hecho es que, al disminuir la actividad de PON1 y PON3, la productividad de prevenir la oxidación de LDL. La actividad enzimática también está regulada por un polimorfismo dependiente del sustrato que se produce en la posición 192. Hay dos isoformas conocidas , una que tiene un residuo de arginina en la posición 192 y la otra una glutamina, que están asociadas con una actividad enzimática alta y baja, respectivamente. [16] [17]
Significación clínica
El desarrollo de la aterosclerosis es un proceso complejo, aunque la principal característica subyacente es simplemente un aumento en la oxidación de las lipoproteínas de baja densidad (LDL). [18] PON1 y PON3 previenen la formación de LDL oxidada aterogénica, la forma de LDL presente en las células espumosas de una placa ateromatosa . Debido a su asociación conocida con las lipoproteínas de alta densidad (HDL) y su efecto sobre las LDL oxidadas, PON1 y PON3 están implicadas en la reducción del riesgo de desarrollar enfermedad de las arterias coronarias y aterosclerosis.
Historia
La PON se identificó como una enzima que tiene organofosforados como sustratos . Los informes de las diferencias geográficas en las frecuencias poblacionales de la actividad de la paraoxonasa y el análisis genético llevaron a descubrir el polimorfismo genético . El nombre de paraoxonasa se le dio debido a su capacidad para hidrolizar el paraoxón , un metabolito tóxico que proviene del pesticida paratión . [3]
La estructura cristalina 3D de PON1 se determinó en 2004. [19]
Referencias
- ↑ a b Bergmeier C, Siekmeier R, Gross W (diciembre de 2004). "Espectro de distribución de la actividad de la paraoxonasa en fracciones de HDL" . Clin. Chem . 50 (12): 2309-15. doi : 10.1373 / clinchem.2004.034439 . PMID 15459089 .
- ↑ Litvinov, Dmitry, Halleh Mahini y Mahdi Garelnabi. "Papel antioxidante y antiinflamatorio de la paraoxonasa 1: implicación en las enfermedades de arteriosclerosis". Revista norteamericana de ciencias médicas 4.11 (2012): 523–532. PMC . Web. 1 de marzo de 2016.
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enlaces externos
- Proteopedia 1v04