Se dice que un gen es polimórfico si más de un alelo ocupa el locus de ese gen dentro de una población. [1] Además de tener más de un alelo en un locus específico, cada alelo también debe aparecer en la población a una tasa de al menos el 1% para ser considerado polimórfico en general. [2]
Los polimorfismos genéticos pueden ocurrir en cualquier región del genoma. La mayoría de los polimorfismos son silenciosos, lo que significa que no alteran la función o expresión de un gen. [3] Es visible cierto polimorfismo. Por ejemplo, en los perros, el locus E puede tener cualquiera de cinco alelos diferentes, conocidos como E, E m , E g , E h y e. [4] Las combinaciones variables de estos alelos contribuyen a la pigmentación y los patrones observados en los abrigos de los perros. [5]
Una variante polimórfica de un gen puede conducir a la expresión anormal oa la producción de una forma anormal de la proteína; esta anomalía puede causar o estar asociada con una enfermedad. Por ejemplo, una variante polimórfica del gen que codifica la enzima CYP4A11 , en la que la timidina reemplaza a la citosina en la posición del nucleótido 8590 del gen, codifica una proteína CYP4A11 que sustituye la fenilalanina por serina en la posición del aminoácido 434. [6] Esta variante de la proteína se ha reducido actividad enzimática en la metabolización del ácido araquidónico al eicosanoide regulador de la presión arterial , ácido 20-hidroxieicosatetraenoico . Un estudio ha demostrado que los seres humanos que portan esta variante en uno o ambos de sus genes CYP4A11 tienen una mayor incidencia de hipertensión , accidente cerebrovascular isquémico y enfermedad de las arterias coronarias . [6]
En particular, los genes que codifican el complejo principal de histocompatibilidad (MHC) son, de hecho, los genes más polimórficos conocidos. Moléculas de MHC están involucradas en el sistema inmune e interactuar con las células T . Hay más de 800 alelos diferentes de genes del MHC de clase I y II humanos, y se ha estimado que hay 200 variantes en los loci HLA-B HLA-DRB1 solo. [7]
Se puede mantener cierto polimorfismo equilibrando la selección .
Diferencias entre polimorfismo genético y mutación
Una regla empírica que se usa a veces es clasificar las variantes genéticas que ocurren por debajo del 1% de frecuencia de alelos como mutaciones en lugar de polimorfismos. [8] Sin embargo, dado que los polimorfismos pueden ocurrir con una frecuencia de alelos baja, esta no es una forma confiable de distinguir entre nuevas mutaciones y polimorfismos. [9]
Identificación
Los polimorfismos se pueden identificar en el laboratorio utilizando una variedad de métodos. Muchos métodos emplean PCR para amplificar la secuencia de un gen. Una vez amplificados, los polimorfismos y mutaciones en la secuencia pueden detectarse mediante secuenciación de ADN , ya sea directamente o después de la selección de variaciones con un método como el análisis de polimorfismos de conformación de una sola hebra . [10]
Tipos
Un polimorfismo puede ser cualquier diferencia de secuencia. Ejemplos incluyen:
- Los polimorfismos de un solo nucleótido (SNP) son cambios de un solo nucleótido que ocurren en el genoma en una ubicación particular. El polimorfismo de un solo nucleótido es la forma más común de variación genética . [11]
- Las inserciones / deleciones a pequeña escala (Indels) consisten en inserciones o deleciones de bases en el ADN. [12]
- Elementos repetitivos polimórficos. Los elementos transponibles activos también pueden causar polimorfismo al insertarse en nuevas ubicaciones. Por ejemplo, los elementos repetitivos de las familias Alu y LINE1 provocan polimorfismos en el genoma humano. [13]
- Los microsatélites son repeticiones de 1-6 pares de bases de la secuencia de ADN. Los microsatélites se utilizan comúnmente como marcadores moleculares, especialmente para identificar la relación entre los alelos [14].
Significación clínica
Cáncer de pulmón
Se han descubierto polimorfismos en múltiples exones de XPD. XPD se refiere al "grupo D de xeroderma pigmentoso" y está involucrado en un mecanismo de reparación del ADN utilizado durante la replicación del ADN. XPD funciona cortando y eliminando segmentos de ADN que se han dañado debido a factores como fumar cigarrillos y la inhalación de otros carcinógenos ambientales. [15] Asp312Asn y Lys751Gln son los dos polimorfismos comunes de XPD que dan como resultado un cambio en un solo aminoácido. [16] Esta variación en los alelos Asn y Gln se ha relacionado con individuos que tienen una eficiencia de reparación del ADN reducida. [17] Se han realizado varios estudios para ver si esta capacidad disminuida para reparar el ADN está relacionada con un mayor riesgo de cáncer de pulmón. Estos estudios examinaron el gen XPD en pacientes con cáncer de pulmón de diferentes edades, sexos, razas y paquetes-año . Los estudios proporcionaron resultados mixtos, desde la conclusión de que los individuos homocigotos para el alelo Asn u homocigotos para el alelo Gln tenían un mayor riesgo de desarrollar cáncer de pulmón, [18] hasta no encontrar significación estadística entre los fumadores que tienen polimorfismo alélico y su susceptibilidad a cáncer de pulmón. [19] Se siguen realizando investigaciones para determinar la relación entre los polimorfismos de XPD y el riesgo de cáncer de pulmón.
Asma
El asma es una enfermedad inflamatoria de los pulmones y se han identificado más de 100 loci que contribuyen al desarrollo y la gravedad de la afección. [20] Mediante el uso del análisis de ligamiento tradicional, estos genes correlacionados con el asma pudieron identificarse en pequeñas cantidades mediante estudios de asociación de todo el genoma (GWAS). Se han realizado varios estudios que investigan varios polimorfismos de genes asociados con el asma y cómo esos polimorfismos interactúan con el entorno del portador. Un ejemplo es el gen CD14, que se sabe que tiene un polimorfismo que está asociado con cantidades aumentadas de proteína CD14 así como niveles reducidos de IgE en suero. [21] Se realizó un estudio en 624 niños para observar sus niveles séricos de IgE en relación con el polimorfismo en CD14. El estudio encontró que los niveles séricos de IgE diferían en los niños con el alelo C en el gen CD14 / -260 según el tipo de alérgenos a los que se exponen regularmente. [22] Los niños que estaban en contacto regular con animales domésticos mostraron niveles séricos más altos de IgE, mientras que los niños que estaban expuestos regularmente a animales estables mostraron niveles séricos más bajos de IgE. [22] La investigación continua sobre las interacciones gen-ambiente puede conducir a planes de tratamiento más especializados basados en el entorno de un individuo.
Referencias
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