La hemoglobinuria paroxística nocturna ( HPN ) es una enfermedad de la sangre rara, adquirida [1] que pone en peligro la vida y que se caracteriza por la destrucción de los glóbulos rojos por el sistema del complemento , una parte del sistema inmunológico innato del cuerpo . Este proceso destructivo ocurre debido a la deficiencia de la proteína de la superficie de los glóbulos rojos DAF , que normalmente inhibe tales reacciones inmunes. Dado que la cascada del complemento ataca a los glóbulos rojos dentro de los vasos sanguíneos del sistema circulatorio , la destrucción de glóbulos rojos (hemólisis) se considera un efecto intravascular.anemia hemolítica. Otras características clave de la enfermedad, como la alta incidencia de formación de coágulos sanguíneos venosos , no se comprenden completamente. [2]
Hemoglobinuria paroxística nocturna | |
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Otros nombres | Hemoglobinuria paroxística nocturna, síndrome de Marchiafava-Micheli |
Anemia hemolítica intravascular | |
Especialidad | Hematología |
La HPN es la única anemia hemolítica causada por un defecto intrínseco adquirido (en lugar de heredado) en la membrana celular (deficiencia de glucofosfatidilinositol o GPI) que conduce a la ausencia de proteínas protectoras de la superficie exterior que normalmente se unen a través de un anclaje GPI. [3] Puede desarrollarse por sí solo ("HPN primaria") o en el contexto de otros trastornos de la médula ósea como la anemia aplásica ("HPN secundaria"). Solo una minoría de las personas afectadas tiene la orina roja reveladora en la mañana que originalmente le dio su nombre a la afección. [4]
El trasplante alogénico de médula ósea es la única cura, pero tiene tasas significativas de problemas médicos adicionales y muerte. [5] El anticuerpo monoclonal eculizumab reduce la necesidad de transfusiones de sangre y mejora la calidad de vida de los afectados por HPN. [5] Eculizumab altera drásticamente el curso natural de la HPN, reduciendo los síntomas y las complicaciones de la enfermedad, así como mejorando la supervivencia en la medida en que puede ser equivalente a la de la población general. [6] El eculizumab cuesta al menos $ 440.000 por un solo año de tratamiento y se ha informado como uno de los medicamentos más caros del mundo. [7] [8] [9]
Signos y síntomas
El signo clásico de HPN es la coloración roja de la orina debido a la presencia de hemoglobina y hemosiderina por la descomposición de los glóbulos rojos . [10] Como la orina está más concentrada en la mañana, es cuando el color es más pronunciado. Este fenómeno ocurre principalmente en quienes tienen la forma primaria de HPN, quienes lo notarán en algún momento del curso de su enfermedad. El resto experimenta principalmente los síntomas de la anemia, como cansancio, dificultad para respirar y palpitaciones . [4]
Una pequeña proporción de pacientes refieren ataques de dolor abdominal , dificultad para tragar y dolor al tragar , así como disfunción eréctil en los hombres; esto ocurre principalmente cuando la degradación de los glóbulos rojos es rápida y es atribuible al espasmo del músculo liso debido al agotamiento del óxido nítrico por los productos de degradación de los glóbulos rojos. [11]
El cuarenta por ciento de las personas con HPN desarrollan trombosis (un coágulo de sangre) en algún momento de su enfermedad. Esta es la principal causa de complicaciones graves y muerte en la HPN. Estos pueden desarrollarse en sitios comunes ( trombosis venosa profunda de la pierna y embolia pulmonar resultante cuando estos coágulos se desprenden y entran en los pulmones), pero en la HPN también se pueden formar coágulos de sangre en sitios más inusuales: la vena hepática (que causa el síndrome de Budd-Chiari ), la vena porta del hígado (que causa la trombosis de la vena porta ), la vena mesentérica superior o inferior (que causa la isquemia mesentérica ) y las venas de la piel. La trombosis venosa cerebral , una forma poco común de accidente cerebrovascular , es más común en personas con HPN. [4]
Fisiopatología
Todas las células tienen proteínas adheridas a sus membranas, que a menudo sirven como un modo de comunicación o señalización entre la célula y el entorno circundante. Estas proteínas de señalización están unidas físicamente a la membrana celular de varias formas, comúnmente ancladas por glicolípidos como los glicosilfosfatidilinositoles (GPI). La HPN se produce como resultado de un defecto en el ensamblaje de estas estructuras de glucolípido-proteína en la superficie de las células sanguíneas. [4]
La enzima defectuosa más común en la HPN es el fosfatidilinositol glicano A (PIGA), una de las varias enzimas necesarias para producir GPI. El gen que codifica para PIGA se encuentra en el cromosoma X , lo que significa que solo una copia activa del gen para PIGA está presente en cada célula (inicialmente, las hembras tienen dos copias, pero una se silencia mediante la inactivación de X ). [1] Una mutación en el gen PIGA puede provocar la ausencia de anclajes GPI expresados en la membrana celular. Cuando esta mutación ocurre en una célula madre hematopoyética en la médula ósea, todas las células que produce también tendrán el defecto. [4]
Varias de las proteínas que se anclan a GPI en la membrana celular se utilizan para proteger a la célula de la destrucción por parte del sistema del complemento y, sin estos anclajes, las proteínas del complemento se dirigen más fácilmente a las células. [3] Aunque los glóbulos rojos, los glóbulos blancos y las plaquetas son el objetivo del complemento, los glóbulos rojos son particularmente vulnerables a la lisis. [ cita requerida ] El sistema del complemento es parte del sistema inmunológico innato y tiene una variedad de funciones, desde destruir microorganismos invasores por opsonización hasta desestabilización directa por el complejo de ataque de membrana . Las principales proteínas que las células de sangre proteja de la destrucción son el factor acelerador de la degradación (DAF / CD55), que interrumpe la formación de C3-convertasa , y protectin (CD59 / MIRL / MAC-IP), que se une el ataque a la membrana compleja e impide C9 desde unión a la célula. [4]
Los síntomas de espasmo esofágico , disfunción eréctil y dolor abdominal se atribuyen al hecho de que la hemoglobina liberada durante la hemólisis se une al óxido nítrico circulante , una sustancia necesaria para relajar el músculo liso . Esta teoría está respaldada por el hecho de que estos síntomas mejoran con la administración de nitratos o sildenafil (Viagra), lo que mejora el efecto del óxido nítrico en las células musculares. [4] Existe la sospecha de que la hemólisis crónica que causa óxido nítrico con deficiencia crónica puede conducir al desarrollo de hipertensión pulmonar (aumento de la presión en los vasos sanguíneos que irrigan el pulmón), que a su vez ejerce presión sobre el corazón y causa insuficiencia cardíaca . [12]
Históricamente, el papel del sueño y la noche en esta enfermedad (el componente "nocturno" del nombre) se ha atribuido a la acidificación de la sangre durante la noche debido a la relativa hipoventilación y acumulación de dióxido de carbono en la sangre durante el sueño. Esta hipótesis ha sido cuestionada por investigadores que señalan que no todas las personas con HPN tienen un aumento de la hemólisis durante el sueño, por lo que no se sabe qué importancia tiene el sueño en esta enfermedad. [13]
Diagnóstico
Los análisis de sangre en la HPN muestran cambios consistentes con anemia hemolítica intravascular : hemoglobina baja , lactato deshidrogenasa elevada , bilirrubina elevada (un producto de degradación de la hemoglobina) y niveles reducidos de haptoglobina ; puede haber reticulocitos elevados (glóbulos rojos inmaduros liberados por la médula ósea para reemplazar las células destruidas) si no hay deficiencia de hierro presente. La prueba de antiglobulina directa (DAT o prueba de Coombs directa) es negativa, ya que la hemólisis de la HPN no es causada por anticuerpos . [4] Si la HPN ocurre en el contexto de una anemia aplásica conocida (o sospechada), se pueden observar recuentos anormales de glóbulos blancos y recuentos de plaquetas disminuidos . En este caso, la anemia puede deberse a una producción insuficiente de glóbulos rojos además de la hemólisis. [4]
Históricamente, la prueba de lisis de sacarosa, en la que los glóbulos rojos de un paciente se colocan en una solución de baja fuerza iónica y se observan para detectar hemólisis, se usaba para la detección. Si era positivo, se realizaba la prueba de hemólisis ácida de Ham (según el Dr. Thomas Ham, quien describió la prueba en 1937) para su confirmación. [5] [14] La prueba de Ham consiste en colocar glóbulos rojos en ácido suave; un resultado positivo (aumento de la fragilidad de los glóbulos rojos) indica HPN o anemia diseritropoyética congénita. Esta es ahora una prueba obsoleta para diagnosticar HPN debido a su baja sensibilidad y especificidad.
Hoy en día, el estándar de oro es la citometría de flujo para CD55 y CD59 en glóbulos blancos y rojos . Según los niveles de estas proteínas celulares, los eritrocitos pueden clasificarse como células PNH de tipo I, II o III. Las células de tipo I tienen niveles normales de CD55 y CD59; el tipo II tiene niveles reducidos; y el tipo III tienen niveles ausentes. [4] La prueba de proaerolisina marcada con fluoresceína (FLAER) se usa con más frecuencia para diagnosticar HPN. FLAER se une selectivamente al ancla de glicofosfatidilinositol y es más preciso para demostrar un déficit que simplemente para CD59 o CD55. [5]
Clasificación
La HPN se clasifica según el contexto en el que se diagnostica: [4]
- PNH clásica . Evidencia de HPN en ausencia de otro trastorno de la médula ósea.
- HPN en el contexto de otro trastorno específico de la médula ósea , como anemia aplásica y síndrome mielodisplásico (MDS).
- HPN subclínica . Anomalías de la HPN en la citometría de flujo sin signos de hemólisis.
Poner en pantalla
Hay varios grupos en los que se debe realizar el cribado de HPN. Estos incluyen pacientes con trombosis inexplicable que son jóvenes, tienen trombosis en un sitio inusual (por ejemplo, venas intraabdominales, venas cerebrales, venas dérmicas), tienen cualquier evidencia de hemólisis (por ejemplo, LDH elevada) o tienen un nivel bajo de glóbulos rojos, recuento de glóbulos blancos o plaquetas. [15] Aquellos que tienen un diagnóstico de anemia aplásica deben someterse a pruebas de detección anualmente. [4]
Tratamiento
Ataques agudos
Existe un desacuerdo sobre si los esteroides (como la prednisolona ) pueden disminuir la gravedad de las crisis hemolíticas. Puede ser necesaria una terapia de transfusión; además de corregir la anemia significativa , esto suprime la producción de células de HPN por la médula ósea e indirectamente la gravedad de la hemólisis. La deficiencia de hierro se desarrolla con el tiempo, debido a pérdidas en la orina, y es posible que deba tratarse si está presente. La terapia con hierro puede provocar más hemólisis a medida que se producen más células de HPN. [4]
A largo plazo
La HPN es una enfermedad crónica. En pacientes con solo un pequeño clon y pocos problemas, la monitorización de la citometría de flujo cada seis meses proporciona información sobre la gravedad y el riesgo de posibles complicaciones. Dado el alto riesgo de trombosis en la HPN, el tratamiento preventivo con warfarina disminuye el riesgo de trombosis en aquellos con un clon grande (50% de glóbulos blancos tipo III). [4] [16]
Los episodios de trombosis se tratan como lo harían en otros pacientes, pero, dado que la HPN es una causa subyacente persistente, es probable que el tratamiento con warfarina o medicamentos similares deba continuarse a largo plazo después de un episodio de trombosis. [4]
Eculizumab
En 2007, se aprobó el fármaco eculizumab para el tratamiento de la HPN. Antes de eculizumab, la esperanza de vida media de un individuo con HPN era de aproximadamente 10 años. Desde entonces, los estudios a corto y medio plazo de pacientes tratados con eculizumab demuestran que el fármaco devuelve al paciente a una esperanza de vida normal, mejora la calidad de vida y reduce la necesidad de transfusiones de sangre. [6] [9]
El eculizumab es controvertido por su alto costo, ya que se encuentra entre los fármacos más caros del mundo, con un precio de 440.000 dólares por persona al año. [8] Eculizumab es un anticuerpo monoclonal humanizado que actúa como inhibidor terminal del complemento . La Administración de Drogas y Alimentos de los EE. UU . (FDA) ha emitido una advertencia de recuadro negro ya que quienes toman el medicamento tienen un riesgo de 1000 a 2000 veces mayor de enfermedad meningocócica invasiva . Se recomienda encarecidamente a las personas que toman eculizumab que reciban la vacuna antimeningocócica al menos dos semanas antes de comenzar la terapia y que consideren antibióticos preventivos durante la duración del tratamiento. [17]
Pegcetacoplan
El pegcetacoplan fue aprobado para uso médico en los Estados Unidos en mayo de 2021. [18] [19]
Epidemiología
La HPN es rara, con una tasa anual de 1-2 casos por millón. [4] El pronóstico sin tratamiento modificador de la enfermedad es de 10 a 20 años. [20] Muchos casos se desarrollan en personas a las que se les ha diagnosticado previamente anemia aplásica o síndrome mielodisplásico . El hecho de que la HPN se desarrolle en los MDS también explica por qué parece haber una tasa más alta de leucemia en la HPN, ya que los MDS a veces pueden transformarse en leucemia. [4]
El 25% de los casos femeninos de HPN se descubren durante el embarazo. Este grupo tiene una alta tasa de trombosis y el riesgo de muerte tanto de la madre como del niño aumenta significativamente (20% y 8% respectivamente). [4]
Historia
La primera descripción de la hemoglobinuria paroxística fue realizada por el médico alemán Paul Strübing ( Greifswald , 1852-1915) durante una conferencia en 1881, publicada más tarde en 1882. [21] Ettore Marchiafava y Alessio Nazari hicieron descripciones completas posteriores en 1911, [22 ] con más elaboraciones de Marchiafava en 1928 [23] y Ferdinando Micheli en 1931. [24] [25]
El médico holandés Enneking acuñó el término "hemoglobinuria paroxística nocturna" (o hemoglobinuria paroxysmalis nocturna en latín) en 1928, que desde entonces se ha convertido en la descripción predeterminada. [26]
Referencias
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