En el campo de la biología molecular , los receptores activados por proliferadores de peroxisomas ( PPAR ) son un grupo de proteínas receptoras nucleares que funcionan como factores de transcripción que regulan la expresión de genes . [1] Los PPAR desempeñan funciones esenciales en la regulación de la diferenciación celular , el desarrollo y el metabolismo ( carbohidratos , lípidos , proteínas ), [2] y la tumorigénesis [3] de organismos superiores. [4] [5]
Nomenclatura y distribución tisular
Receptor alfa activado por proliferador de peroxisomas | ||||||
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Identificadores | ||||||
Símbolo | PPARA | |||||
Alt. simbolos | PPAR | |||||
Gen NCBI | 5465 | |||||
HGNC | 9232 | |||||
OMIM | 170998 | |||||
RefSeq | NM_001001928 | |||||
UniProt | Q07869 | |||||
Otros datos | ||||||
Lugar | Chr. 22 q12-q13.1 | |||||
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Receptor gamma activado por proliferador de peroxisoma | ||||||
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Identificadores | ||||||
Símbolo | PPARG | |||||
Gen NCBI | 5468 | |||||
HGNC | 9236 | |||||
OMIM | 601487 | |||||
RefSeq | NM_005037 | |||||
UniProt | P37231 | |||||
Otros datos | ||||||
Lugar | Chr. 3 p25 | |||||
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Receptor delta activado por proliferador de peroxisoma | ||||||
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Identificadores | ||||||
Símbolo | PPARD | |||||
Gen NCBI | 5467 | |||||
HGNC | 9235 | |||||
OMIM | 600409 | |||||
RefSeq | NM_006238 | |||||
UniProt | Q03181 | |||||
Otros datos | ||||||
Lugar | Chr. 6 p21.2 | |||||
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Se han identificado tres tipos de PPAR: alfa, gamma y delta (beta): [4]
- α (alfa) - expresado en hígado , riñón , corazón , músculo , tejido adiposo y otros [6]
- β / δ (beta / delta) : se expresa en muchos tejidos pero notablemente en el cerebro , el tejido adiposo y la piel.
- γ (gamma) : aunque transcrito por el mismo gen, este PPAR mediante empalme alternativo se expresa en tres formas:
- γ1: expresado en prácticamente todos los tejidos, incluidos el corazón , los músculos , el colon , el riñón , el páncreas y el bazo
- γ2 - expresado principalmente en tejido adiposo (30 aminoácidos más largos que γ1)
- γ3 - expresado en macrófagos , intestino grueso , tejido adiposo blanco .
Historia
Los PPAR se identificaron originalmente en las ranas Xenopus como receptores que inducen la proliferación de peroxisomas en las células. [7] El primer PPAR (PPARα) se descubrió durante la búsqueda de un objetivo molecular para un grupo de agentes denominados proliferadores de peroxisomas , ya que aumentaban el número de peroxisomas en el tejido hepático de roedores, además de mejorar la sensibilidad a la insulina . [8] Estos agentes, relacionados farmacológicamente con los fibratos, se descubrieron a principios de la década de 1980. Cuando resultó que los PPAR desempeñaban un papel mucho más versátil en biología, los agentes se denominaron a su vez ligandos de PPAR . Los ligandos de PPAR más conocidos son las tiazolidindionas ; consulte a continuación para obtener más detalles.
Después de que se identificara PPARδ (delta) en humanos en 1992, [9] resultó estar estrechamente relacionado con el PPARβ (beta) descrito anteriormente durante el mismo año en otros animales ( Xenopus ). El nombre PPARδ se usa generalmente en los EE. UU., Mientras que el uso de la denominación PPARβ se ha mantenido en Europa, donde este receptor se descubrió inicialmente en Xenopus .
Los PPAR se denominaron así porque se descubrió que inducen la proliferación de peroxisomas en roedores, pero no se cree que la inducción de la proliferación de peroxisomas ocurra en humanos. [10] [11]
Función fisiológica
Todos los PPAR se heterodimerizan con el receptor de retinoides X (RXR) y se unen a regiones específicas del ADN de los genes diana. Estas secuencias de ADN se denominan PPRE ( elementos de respuesta de la hormona proliferadora de peroxisomas ). La secuencia de consenso de ADN es AGGTCANAGGTCA, siendo N cualquier nucleótido . En general, esta secuencia ocurre en la región promotora de un gen y, cuando el PPAR se une a su ligando, la transcripción de genes diana aumenta o disminuye, dependiendo del gen. El RXR también forma un heterodímero con varios otros receptores (p. Ej., Vitamina D y hormona tiroidea ).
La función de los PPAR se modifica por la forma precisa de su dominio de unión al ligando (véase más adelante) inducida por la unión al ligando y por una serie de proteínas coactivadoras y correpresoras , cuya presencia puede estimular o inhibir la función del receptor, respectivamente. [12]
Los ligandos endógenos para los PPAR incluyen ácidos grasos libres , eicosanoides y vitamina B3 . PPARγ es activado por PGJ 2 (una prostaglandina ) y ciertos miembros de la familia 5-HETE de metabolitos del ácido araquidónico, incluidos 5-oxo-15 (S) -HETE y 5-oxo-ETE. [13] Por el contrario, el PPARα es activado por el leucotrieno B 4 . Ciertos miembros de la familia de metabolitos del ácido araquidónico del ácido 15-hidroxieicosatetraenoico , incluidos el 15 (S) -HETE, 15 (R) -HETE y 15-HpETE, activan PPAR alfa, beta / delta y gamma en diversos grados. [14] La activación de PPARγ por el agonista RS5444 puede inhibir el crecimiento del cáncer de tiroides anaplásico. [15] Ver [16] para una revisión y crítica de las funciones de PPAR gamma en el cáncer.
Genética
Las tres formas principales se transcriben a partir de diferentes genes :
- PPARα - cromosoma 22q 12-13.1 (OMIM 170998 )
- PPARβ / δ - cromosoma 6p 21.2-21.1 (OMIM 600409 )
- PPARγ : cromosoma 3p 25 (OMIM 601487 ).
Se han descrito trastornos hereditarios de todos los PPAR, que generalmente conducen a una pérdida de función y lipodistrofia concomitante , resistencia a la insulina y / o acantosis nigricans . [17] De PPARγ , se ha descrito y estudiado una mutación de ganancia de función ( Pro 12 Ala ) que disminuyó el riesgo de resistencia a la insulina ; es bastante prevalente ( frecuencia alélica 0,03 - 0,12 en algunas poblaciones). [18] Por el contrario, la pro 115 gln se asocia con la obesidad . Algunos otros polimorfismos tienen una alta incidencia en poblaciones con índices de masa corporal elevados.
Estructura
Al igual que otros receptores nucleares, los PPAR son de estructura modular y contienen los siguientes dominios funcionales :
- (A / B) Región N-terminal
- (C) DBD ( dominio de unión al ADN )
- (D) región de bisagra flexible
- (E) LBD (dominio de unión a ligando)
- (F) Región C-terminal
El DBD contiene dos motivos de dedos de zinc , que se unen a secuencias específicas de ADN conocidas como elementos de respuesta hormonal cuando se activa el receptor. El LBD tiene una estructura secundaria extensa que consta de 13 hélices alfa y una hoja beta . [19] Los ligandos naturales y sintéticos se unen al LBD, ya sea activando o reprimiendo el receptor.
Moduladores de farmacología y PPAR
PPARα y PPARγ son los objetivos moleculares de varios fármacos comercializados . Por ejemplo, los fibratos hipolipidémicos activan PPARα y las tiazolidindionas antidiabéticas activan PPARγ. El ácido perfluorooctanoico químico sintético activa PPARα, mientras que el ácido perfluorononanoico sintético activa tanto PPARα como PPARγ. La berberina activa PPARγ, así como otros compuestos naturales de diferentes clases químicas. [20] [21]
Ver también
- Tiazolidinediona
- Medicamento antidiabético
- Diabetes mellitus
- Resistencia a la insulina
- Síndrome metabólico
Referencias
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enlaces externos
- [1] (Página de recursos PPAR, Penn State University).
- [2] (Recurso de receptor nuclear).
- Esquema de referencia PPAR (Universidad de Rutgers).
- Peroxisoma + Receptores + activados por proliferadores en los encabezados de temas médicos (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
- Proteopedia Peroxisome_Proliferator -Activated_Receptors : la estructura del receptor activado por proliferador de peroxisoma en 3D interactivo