Receptor alfa activado por proliferador de peroxisomas

PPARA
Estructuras disponibles PDB Búsqueda de ortólogos: PDBe RCSB Lista de códigos de identificación de PDB 1I7G , 1K7L , 1KKQ , 2NPA , 2P54 , 2REW , 2ZNN , 3ET1 , 3FEI , 3G8I , 3KDT , 3KDU , 3SP6 , 3VI8 , 4BCR , 4CI4 , 5AZT
Identificadores
Alias	PPARA , NR1C1, PPAR, PPARalpha, hPPAR, receptor alfa activado por proliferador de peroxisomas
ID externos	MGI : 104740 HomoloGene : 21047 GeneCards : PPARA
Ubicación de genes ( humanos ) Chr. Cromosoma 22 (humano) [1] Banda 22q13.31 Comienzo 46,150,521 pb [1] Fin 46,243,756 pb [1]
Ubicación de genes ( ratón ) Chr. Cromosoma 15 (ratón) [2] Banda 15 E2 | 15 40,42 cm Comienzo 85.734.983 pb [2] Fin 85,802,819 pb [2]
Patrón de expresión de ARN Más datos de expresión de referencia
Ontología de genes Función molecular • de unión a ADN • específica de la secuencia de ADN de unión • dominio de la proteína de unión específica • GO: 0001131, GO: 0001151, GO: 0001130, GO: 0001204 actividad del factor de transcripción de unión a ADN • zinc ion de unión • GO: 0001077, GO: 0001212, GO : 0001213, GO: 0001211, GO: 0001205 ADN vinculante actividad del activador de la transcripción, la ARN polimerasa II-específico • de unión de iones metálicos • GO: 0000980 ARN polimerasa II reguladora en cis de unión a ADN de la región secuencia-específica • la actividad del receptor de la hormona esteroide • GO: 0001078, GO: 0001214, GO: 0001206 Actividad represora de la transcripción de unión al ADN, específica de la ARN polimerasa II • GO: 0038050, GO: 0004886, GO: 0038051 actividad del receptor nuclear • GO: 0001948 unión a proteínas • unión a fármacos • RNA polimerasa II que reprime unión al factor de transcripción • unión a enzima conjugadora de ubiquitina • unión a lípidos • unión al factor de transcripción • GO: 0001200, GO: 0001133, GO: 0001201 actividad del factor de transcripción de unión a ADN, ARN polimerasa II-específico • señalización actividad del receptor • GO: 0032403 macromolecular complejo de unión • transcripción coactivador de unión • unión fosfatasa • unión a proteínas NFAT • Proteína de la familia MDM2 / MDM4 unión • transcripción región reguladora de unión a ADN específica de secuencia • de unión de ARN polimerasa II de ADN específica de secuencia región reguladora • unión a ácidos grasos • ligando dependiente de la actividad de transcripción coactivador receptor nuclear Componente celular • núcleo celular • nucleoplasma • complejo de factor de transcripción de ARN polimerasa II Proceso biológico • proceso metabólico de las lipoproteínas • regulación negativa de la transcripción de pri-miARN del promotor de la ARN polimerasa II • regulación positiva de la beta-oxidación de ácidos grasos • regulación negativa del proceso glucolítico • respuesta a la hipoxia • regulación de la transcripción, plantilla de ADN • regulación negativa de la presión arterial • metabolismo de lípidos • proceso rítmico • cicatrización de heridas • regulación negativa de la adhesión célula-célula leucocitaria • regulación negativa de la transcripción del promotor de la ARN polimerasa II • transporte de ácidos grasos • regulación negativa de la unión a proteínas • regulación negativa del apetito • regulación circadiana de la expresión génica • transcripción, plantilla de ADN • proceso metabólico de ácidos grasos • respuesta conductual a la nicotina • regulación positiva de la transcripción, plantilla de ADN • regulación negativa del almacenamiento de colesterol • respuesta a insulina • desarrollo del corazón • vía de señalización del receptor intracelular • regulación negativa de la unión al ADN de la región reguladora de la transcripción • regulación negativa del secuestro de triglicéridos • regulación del ritmo circadiano • regulación del proceso metabólico de los ácidos grasos • desarrollo de la epidermis • regulación de la expresión génica • mineralización del esmalte • regulación positiva de la gluconeogénesis • iniciación de la transcripción a partir del promotor de la ARN polimerasa II • regulación negativa de la respuesta inflamatoria • regulación negativa de la diferenciación de células espumosas derivadas de macrófagos • regulación positiva de la transcripción del promotor de la ARN polimerasa II • vía de señalización mediada por hormonas esteroides • regulación negativa de la muerte neuronal • regulación positiva de la oxidación de ácidos grasos • regulación del proceso metabólico de lípidos • transducción de señales • desarrollo de organismos multicelulares • vía de señalización mediada por hormonas • diferenciación celular • respuesta a lípidos • regulación negativa de la transcripción, plantilla de ADN • regulación negativa del crecimiento celular involucrado en el corazón desarrollo de las células musculares Fuentes: Amigo / QuickGO
Ortólogos
Especies	Humano	Ratón
Entrez	5465	19013
Ensembl	ENSG00000186951	ENSMUSG00000022383
UniProt	Q07869 Q86SF0	P23204
RefSeq (ARNm)	NM_001001928 NM_001001929 NM_001001930 NM_005036 NM_032644 NM_001362872 NM_001362873	NM_001113418 NM_011144
RefSeq (proteína)	NP_001001928 NP_005027 NP_001349801 NP_001349802	NP_001106889 NP_035274
Ubicación (UCSC)	Crónicas 22: 46,15 - 46,24 Mb	Crónicas 15: 85,73 - 85,8 Mb
Búsqueda en PubMed	[3]	[4]
Wikidata
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El receptor alfa activado por proliferador de peroxisomas ( PPAR-α ), también conocido como NR1C1 (subfamilia 1 del receptor nuclear, grupo C, miembro 1), es una proteína receptora nuclear que en humanos está codificada por el gen PPARA . ^[5] Junto con peroxisoma delta receptor activado por el proliferador y peroxisoma receptor gamma activado por el proliferador , PPAR-alfa es parte de la subfamilia de peroxisomas receptores activados por el proliferador . Fue el primer miembro de la familia PPAR a ser clonada en 1990 por Stephen Green, y se ha identificado como el receptor nuclear para una clase diversa de roedores hepato carcinógenosque provoca la proliferación de peroxisomas . ^[6]

Expresión

PPAR-α se activa principalmente mediante la unión de ligandos. Los ligandos endógenos incluyen ácidos grasos como el ácido araquidónico, así como otros ácidos grasos poliinsaturados y varios compuestos derivados de ácidos grasos como ciertos miembros de la familia de metabolitos del ácido araquidónico del ácido 15-hidroxiicosatetraenoico , por ejemplo, 15 ( S ) -HETE, 15 (R ) -HETE, y 15 (S) -HpETE y ácido 13-hidroxioctadecadienoico , un metabolito del ácido linoleico . Los ligandos sintéticos incluyen los fármacos fibratos , que se utilizan para tratar la hiperlipidemia , y un conjunto diverso de insecticidas, herbicidas, plastificantes y disolventes orgánicos denominados colectivamente proliferadores de peroxisomas.

Función

Transcriptoma de PPARalpha de hígado de ratón

Transcriptoma de hepatocitos humanos PPARalpha

PPAR-α es un factor de transcripción y un importante regulador del metabolismo de los lípidos en el hígado. El PPAR-alfa se activa en condiciones de privación de energía y es necesario para el proceso de cetogénesis , una respuesta adaptativa clave al ayuno prolongado. ^{[7] [8]} La activación de PPAR-alfa promueve la captación, utilización y catabolismo de ácidos grasos mediante la regulación positiva de genes implicados en el transporte de ácidos grasos, la unión y activación de ácidos grasos y la β-oxidación de ácidos grasos peroxisomales y mitocondriales . ^[9]

Distribución de tejidos

La expresión de PPAR-α es máxima en los tejidos que oxidan los ácidos grasos a un ritmo rápido. En roedores, los niveles más altos de expresión de ARNm de PPAR-alfa se encuentran en el hígado y el tejido adiposo marrón, seguidos del corazón y el riñón. ^[10] Los niveles más bajos de expresión de PPAR-alfa se encuentran en el intestino delgado y grueso, el músculo esquelético y la glándula suprarrenal. El PPAR-alfa humano parece expresarse de manera más equitativa entre varios tejidos, con una alta expresión en hígado, intestino, corazón y riñón.

Estudios de knockout

Los estudios que utilizan ratones que carecen de PPAR-alfa funcional indican que PPAR-α es esencial para la inducción de la proliferación de peroxisomas por un conjunto diverso de compuestos sintéticos denominados proliferadores de peroxisomas. ^{[11] Los} ratones que carecen de PPAR-alfa también tienen una respuesta deteriorada al ayuno, que se caracteriza por alteraciones metabólicas importantes, que incluyen niveles bajos de cuerpos cetónicos en plasma , hipoglucemia e hígado graso . ^[7]

Farmacología

PPAR-α es el objetivo farmacéutico de los fibratos , una clase de fármacos utilizados en el tratamiento de la dislipidemia. Los fibratos reducen eficazmente los triglicéridos séricos y aumentan los niveles séricos de colesterol HDL . ^[12] Aunque se han observado beneficios clínicos del tratamiento con fibratos, los resultados generales son mixtos y han generado reservas sobre la amplia aplicación de los fibratos para el tratamiento de la enfermedad coronaria , a diferencia de las estatinas . Los agonistas de PPAR-alfa pueden tener un valor terapéutico para el tratamiento de la enfermedad del hígado graso no alcohólico . PPAR-alfa también puede ser un sitio de acción de ciertos anticonvulsivos . ^{[13] [14]}

Genes diana

PPAR-α gobierna los procesos biológicos alterando la expresión de una gran cantidad de genes diana. En consecuencia, el papel funcional de PPAR-alfa está directamente relacionado con la función biológica de sus genes diana. Los estudios de perfiles de expresión genética han indicado que los genes diana de PPAR-alfa se cuentan por centenares. ^[9] Los genes diana clásicos de PPAR-alfa incluyen PDK4 , ACOX1 y CPT1 . El análisis de expresión génica de bajo y alto rendimiento ha permitido la creación de mapas completos que ilustran el papel de PPAR-alfa como regulador maestro del metabolismo de los lípidos a través de la regulación de numerosos genes implicados en varios aspectos del metabolismo de los lípidos. Estos mapas, construidos para hígado de ratón e hígado humano, colocan a PPAR-alfa en el centro de un centro regulador que afecta la captación de ácidos grasos y la unión intracelular, la oxidación β mitocondrial y la oxidación de ácidos grasos peroxisomales, la cetogénesis , el recambio de triglicéridos, la gluconeogénesis y la síntesis / secreción de bilis .

Interacciones

Se ha demostrado que PPAR-α interactúa con:

• AIP , ^[15]
• EP300 ^{[16] [17]}
• HSP90AA1 , ^[15]
• NCOA1 , ^{[16] [18]} y
• NCOR1 . ^[17]

Ver también

• Receptor activado por proliferador de peroxisoma
• Fibra

Referencias

1. GRCh38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSG00000186951 - Ensembl , mayo de 2017
2. GRCm38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSMUSG00000022383 - Ensembl , mayo de 2017
3. "Referencia de PubMed humana:" . Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
4. "Referencia de PubMed del ratón:" . Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
5. Sher T, Yi HF, McBride OW, Gonzalez FJ (junio de 1993). "Clonación de ADNc, mapeo cromosómico y caracterización funcional del receptor activado por proliferador de peroxisoma humano". Bioquímica . 32 (21): 5598–604. doi : 10.1021 / bi00072a015 . PMID 7684926 . 
6. Issemann I, Green S (octubre de 1990). "Activación de un miembro de la superfamilia de receptores de hormonas esteroides por proliferadores de peroxisomas". Naturaleza . 347 (6294): 645–54. Código Bibliográfico : 1990Natur.347..645I . doi : 10.1038 / 347645a0 . PMID 2129546 . S2CID 4306126 .  
7. Kersten S, Seydoux J, Peters JM, Gonzalez FJ, Desvergne B, Wahli W (junio de 1999). "El receptor alfa activado por proliferador de peroxisomas media la respuesta adaptativa al ayuno" . J Clin Invest . 103 (11): 1489–98. doi : 10.1172 / JCI6223 . PMC 408372 . PMID 10359558 .  
8. Grabacka M, Pierzchalska M, Dean M, Reiss K (2016). "Regulación del metabolismo del cuerpo cetónico y el papel de PPARα" . Revista Internacional de Ciencias Moleculares . 17 (12): E2093. doi : 10.3390 / ijms17122093 . PMC 5187893 . PMID 27983603 .  
9. Kersten S (2014). "Fisiología integrada y biología de sistemas de PPARα" . Metabolismo molecular . 3 (4): 354–371. doi : 10.1016 / j.molmet.2014.02.002 . PMC 4060217 . PMID 24944896 .  
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13. Puligheddu M, Pillolla G, Melis M, Lecca S, Marrosu F, De Montis MG, Scheggi S, Carta G, Murru E, Aroni S, Muntoni AL, Pistis M (2013). "Agonistas de PPAR-alfa como nuevos fármacos antiepilépticos: hallazgos preclínicos" . PLOS ONE . 8 (5): e64541. Código bibliográfico : 2013PLoSO ... 864541P . doi : 10.1371 / journal.pone.0064541 . PMC 3664607 . PMID 23724059 .  
14. Citraro R, Russo E, Scicchitano F, van Rijn CM, Cosco D, Avagliano C, Russo R, D'Agostino G, Petrosino S, Guida F, Gatta L, van Luijtelaar G, Maione S, Di Marzo V, Calignano A , De Sarro G (2013). "Acción antiepiléptica de N-palmitoiletanolamina a través de la activación del receptor CB1 y PPAR-α en un modelo genético de epilepsia de ausencia". Neurofarmacología . 69 : 115-26. doi : 10.1016 / j.neuropharm.2012.11.017 . PMID 23206503 . S2CID 27701532 .  
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Lectura adicional

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Este artículo incorpora texto de la Biblioteca Nacional de Medicina de los Estados Unidos , que es de dominio público .