Pertuzumab (también llamado 2C4 , nombre comercial Perjeta ) [1] es un anticuerpo monoclonal utilizado en combinación con trastuzumab y docetaxel para el tratamiento del cáncer de mama metastásico HER2 positivo ; también se usa en la misma combinación que un neoadyuvante en el cáncer de mama temprano HER2 positivo. [2]
Anticuerpo monoclonal | |
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Tipo | Anticuerpo completo |
Fuente | Humanizado (del ratón ) |
Objetivo | HER2 |
Datos clinicos | |
Nombres comerciales | Perjeta |
Datos de licencia |
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Vías de administración | Intravenoso |
Código ATC | |
Estatus legal | |
Estatus legal |
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Identificadores | |
Número CAS | |
ChemSpider |
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UNII | |
KEGG | |
CHEMBL | |
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Los efectos secundarios en más de la mitad de las personas que lo toman incluyen diarrea, caída del cabello y pérdida de neutrófilos ; más del 10% experimenta pérdida de glóbulos rojos , hipersensibilidad o reacción alérgica, reacciones a la infusión, disminución del apetito, insomnio, distorsiones en el sentido del gusto, inflamación de la boca o labios, estreñimiento, erupciones cutáneas, enfermedades de las uñas y dolor muscular. [3] Las mujeres que están embarazadas o que planean quedar embarazadas no deben tomarlo, no se estudió en personas con ciertas afecciones cardíacas y debe usarse con precaución en esas personas, y no debe usarse con una antraciclina . [3] Se desconoce si el pertuzumab interactúa con la doxorrubicina . [3]
Es el primero en su clase de un tipo de fármaco llamado " inhibidor de dimerización de HER ": inhibe la dimerización de HER2 con otros receptores de HER, lo que evita que emitan señales de manera que promuevan el crecimiento y la proliferación celular. [4]
Fue descubierto y desarrollado por Genentech , una subsidiaria de Roche , y fue aprobado por primera vez en 2012. [1] [5]
Usos médicos
Pertuzumab se administra como perfusión intravenosa en combinación con trastuzumab y docetaxel como tratamiento de primera línea para el cáncer de mama metastásico HER2 positivo. [2] [3] También se usa en la misma combinación que un neoadyuvante (administrado para reducir el tamaño de un tumor, antes de la cirugía o la radiación) para el cáncer de mama temprano HER2 positivo; en 2016, no se había demostrado que este uso aumentara la supervivencia. [2]
En 2016, pertuzumab no se había estudiado en personas con un valor de fracción de eyección del ventrículo izquierdo ≤ 50% de lo normal, antecedentes de insuficiencia cardíaca congestiva o afecciones que pudieran afectar la función del ventrículo izquierdo como hipertensión no controlada, ataques cardíacos recientes o problemas cardíacos graves. arritmia. [3] Se debe tener precaución al combinar pertuzumab con una antraciclina . [3] Tampoco hay datos de seguridad disponibles para el uso de pertuzumab en combinación con doxorrubicina . [3]
Las mujeres en edad fértil deben usar métodos anticonceptivos mientras toman pertuzumab; puede dañar al feto en mujeres embarazadas y puede secretarse en la leche materna. [3]
Efectos adversos
En los ensayos clínicos de la terapia de combinación de tres agentes en el cáncer de mama metastásico, los efectos adversos que ocurrieron en más de la mitad de las personas que la tomaron incluyeron diarrea, caída del cabello y pérdida de neutrófilos ; más del 10% de las personas experimentaron pérdida de neutrófilos con fiebre y pérdida de leucocitos . [3] Después de que se eliminó el docetaxel en algunas personas, los efectos adversos más comunes fueron diarrea (28,1%), infección del tracto respiratorio superior (18,3%), erupción cutánea (18,3%), dolor de cabeza (17,0%), fatiga (13,4%), hinchazón de las fosas nasales y la garganta (a menudo debido a un resfriado común) (17,0%), debilidad (13,4%), picazón (13,7%), dolor en las articulaciones (11,4%), náuseas (12,7%), dolor en una extremidad ( 13,4%), dolor de espalda (12,1%) y tos (12,1%). [3]
En los ensayos clínicos del uso neoadyuvante de la combinación, más del 50% de las personas presentaron pérdida de cabello y pérdida de neutrófilos . [3]
En ambos usos, más del 10% de las personas experimentaron adicionalmente: pérdida de glóbulos rojos , hipersensibilidad o reacción alérgica, reacciones a la infusión, disminución del apetito, insomnio, distorsiones en el sentido del gusto, inflamación de la boca o los labios, estreñimiento, erupciones cutáneas, enfermedad de las uñas y dolor muscular. [3]
Farmacología
El metabolismo de pertuzumab no se ha estudiado directamente; en general, los anticuerpos se eliminan principalmente por catabolismo . La mediana del aclaramiento de pertuzumab fue de 0,235 litros / día y la mediana de la semivida fue de 18 días. [3]
Mecanismo de acción
HER2 es un receptor extracelular (un receptor de tirosina quinasa ) que, cuando se activa, desencadena la transducción de señales a través de varias vías que estimulan la proliferación y el crecimiento celular; si se sobreexpresa, puede causar un crecimiento incontrolable. El cáncer de mama HER2 positivo es causado por la amplificación del gen ERBB2 que da como resultado la sobreexpresión de HER2 en aproximadamente el 15-30% de los tumores de cáncer de mama. [6]
Como muchos receptores, HER2 normalmente combina otra proteína para funcionar (un proceso llamado dimerización ); puede unirse a un segundo receptor HER2 (que actúa como homodímero ) y puede heterodimerizar con un receptor diferente de la familia HER . El dímero más potente para activar las vías de señalización es HER2 / HER3. [4]
El epítopo de pertuzumab es el dominio de HER2 donde se une a HER3, y pertuzumab evita que se forme el dímero HER2 / HER3, que bloquea la señalización del dímero. [4] [7] El trastuzumab es otro anticuerpo monoclonal contra HER2; su epítopo es el dominio donde HER2 se une a otra proteína HER2. [4] Los dos mAb juntos impiden que HER2 funcione. [4]
Química y manufactura
Pertuzumab es una inmunoglobulina G1 con una región variable contra la proteína HER2 humana, una cadena pesada monoclonal 2C4 humano-ratón, unida por disulfuro con una cadena κ monoclonal 2C4 humano-ratón. [8]
Se fabrica de forma recombinante en células CHO . [2]
Historia
El anticuerpo monoclonal 2C4 parece haber sido publicado por primera vez en 1990 por científicos de Genentech, [9] el mismo año en que F. Hoffmann-La Roche AG adquirió una participación mayoritaria en Genentech. [10]
En 2003, Genentech comprendió que 2C4 impedía la dimerización de HER2 con otros receptores de HER y había comenzado las pruebas de Fase I, dirigidas a una amplia gama de cánceres, no solo a los que sobreexpresan HER2. Fue el primer inhibidor de dimerización de HER conocido. [11]
En 2005, Genentech presentó resultados deficientes de los ensayos de fase II de pertuzumab como agente único en cánceres de próstata, mama y ovario, y dijo que tenía la intención de continuar desarrollándolo en combinación con otros medicamentos para el cáncer de ovario. [12] [13]
En 2007, Genentech abandonó el nombre comercial Omnitarg. [14] [15]
En marzo de 2009, Roche adquirió Genentech comprando acciones que aún no controlaba. [16] [17]
En 2012 se publicaron los resultados del ensayo CLEOPATRA, un ensayo de fase III aleatorizado y controlado con placebo de pertuzumab en combinación con trastuzumab y docetaxel en el cáncer de mama metastásico HER2 positivo. [18] El pertuzumab recibió la aprobación de la FDA de EE. UU. Para el tratamiento del cáncer de mama metastásico HER2 positivo más tarde ese año. [5] Resultados de un ensayo de fase II en el entorno neoadyuvante, NeoSphere, publicado en 2012 [19] y resultados de un estudio de seguridad cardíaca de fase II en la misma población, Tryphaena, publicado en 2013. [20] La FDA aprobó el neoadyuvante indicación en 2013. [21]
El pertuzumab fue aprobado en Europa en 2013. [3]
El pertuzumab también se había estudiado en el cáncer de pulmón de células no pequeñas, pero a partir de 2016 esa indicación se había suspendido. [1]
sociedad y Cultura
A partir de 2016, en los EE. UU., Cada ciclo de la combinación de tres medicamentos administrada cada tres semanas cuesta alrededor de $ 8.500, sin incluir los costos de atención complementaria. [22]
En el Reino Unido, una evaluación de NICE en 2015 hizo un hallazgo preliminar de que la combinación de medicamentos no era rentable, y NICE rechazó el medicamento en el entorno neoadyuvante en mayo de 2016, principalmente porque se desconocía si la combinación de medicamentos proporcionaba un beneficio de supervivencia. [23] [24] [25] Esta decisión se revocó posteriormente seis meses después y pertuzumab se convirtió en el primer fármaco nuevo para el cáncer de mama aprobado por NICE para financiación de rutina del NHS en casi una década después de que Roche se comprometiera a proporcionar el fármaco al NHS en un descuento no revelado para pacientes en el entorno neoadyuvante y para compartir los riesgos financieros a largo plazo. [26]
Referencias
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- ^ a b c d "Etiqueta Perjeta" (PDF) . FDA. Marzo de 2016 . Consultado el 2 de noviembre de 2016 .
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Otras lecturas
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