La terapia con fagos , la terapia con fagos virales o la fagoterapia es el uso terapéutico de bacteriófagos para tratar infecciones bacterianas patógenas . [1] Los bacteriófagos, conocidos como fagos, son una forma de virus . [2] Los fagos se adhieren a las células bacterianas e inyectan un genoma viral en la célula. [3] El genoma viral reemplaza eficazmente al genoma bacteriano, deteniendo la infección bacteriana. [3] La célula bacteriana que causa la infección no puede reproducirse y, en cambio, produce fagos adicionales. [2]Los fagos son muy selectivos en las cepas de bacterias contra las que son eficaces. [3] Las ventajas incluyen efectos secundarios reducidos y riesgo reducido de que la bacteria desarrolle resistencia. [3] Las desventajas incluyen la dificultad de encontrar un fago eficaz para una infección en particular. [3] Sin embargo, los fagos virulentos se pueden aislar mucho más rápidamente que otros compuestos y productos naturales debido al hecho de que pueden aislarse del medio ambiente con facilidad. [4] Además de esto, el desarrollo de procesos de fabricación estandarizados haría que la entrega de fagos de laboratorio a clínica fuera mucho más rápida. [5]
Los fagos a menudo se comparan con los antibióticos . Los fagos tienden a tener más éxito que los antibióticos cuando hay una biopelícula cubierta por una capa de polisacárido, que los antibióticos normalmente no pueden penetrar. [6] Los bacteriófagos son mucho más específicos que los antibióticos . [3] Por lo general, son inofensivas no solo para el organismo huésped sino también para otras bacterias beneficiosas, como la microbiota intestinal , lo que reduce las posibilidades de infecciones oportunistas . [7] Tienen un alto índice terapéutico , es decir, se esperaría que la terapia con fagos produjera pocos efectos secundarios , incluso a niveles superiores a los terapéuticos. Debido a que los fagos se replican in vivo (en células de organismos vivos), se puede usar una dosis eficaz más pequeña. [8]
Esta especificidad también es una desventaja: un fago matará una bacteria solo si coincide con la cepa específica . [3] En consecuencia, las mezclas de fagos ("cócteles") se utilizan a menudo para mejorar las posibilidades de éxito. [ cita requerida ] Alternativamente, las muestras tomadas de pacientes en recuperación a veces contienen fagos apropiados que pueden cultivarse para curar a otros pacientes infectados con la misma cepa. [ cita requerida ]
Los fagos se utilizan actualmente de forma terapéutica para tratar infecciones bacterianas que no responden a los antibióticos convencionales, especialmente en Rusia [9] y Georgia . [10] [11] [12] También hay una unidad de terapia de fagos en Wrocław , Polonia, establecida en 2005, el único centro de este tipo en un país de la Unión Europea. [13] Los fagos son objeto de una atención clínica renovada en los países occidentales, como los Estados Unidos. En 2019, la Administración de Drogas y Alimentos de los Estados Unidos aprobó el primer ensayo clínico de EE. UU. Para la terapia con fagos intravenosos. [14]
La terapia con fagos tiene muchas aplicaciones potenciales en la medicina humana, así como en la odontología, la ciencia veterinaria y la agricultura. [15] Si el huésped diana de un tratamiento de terapia con fagos no es un animal, el término " biocontrol " (como en el control biológico de bacterias mediado por fagos) generalmente se emplea en lugar de "terapia con fagos".
Historia
El descubrimiento de bacteriófagos fue informado por el inglés Frederick Twort en 1915 [16] y el francocanadiense Felix d'Hérelle en 1917. [17] [18] D'Hérelle dijo que los fagos siempre aparecían en las heces de los pacientes con disentería por Shigella. poco antes de que comenzaran a recuperarse. [19] "Aprendió rápidamente que los bacteriófagos se encuentran dondequiera que prosperen las bacterias: en las alcantarillas, en los ríos que atrapan los desechos de las tuberías y en las heces de los pacientes convalecientes". [20] Muchos reconocieron inmediatamente que la terapia con fagos era un camino clave para la erradicación de las infecciones bacterianas patógenas. Un georgiano, George Eliava , estaba haciendo descubrimientos similares. Viajó al Instituto Pasteur de París donde conoció a d'Hérelle, y en 1923 fundó el Instituto Eliava en Tbilisi , Georgia , dedicado al desarrollo de la terapia con fagos. La terapia con fagos se utiliza en Rusia, Georgia y Polonia.
En Rusia, pronto se inició una amplia investigación y desarrollo en este campo. En los Estados Unidos, durante la década de 1940, la comercialización de la terapia con fagos fue llevada a cabo por Eli Lilly and Company .
Si bien se acumulaban conocimientos sobre la biología de los fagos y cómo utilizar correctamente los cócteles de fagos, los primeros usos de la terapia con fagos a menudo no eran fiables. [21] Desde principios del siglo XX, también se habían llevado a cabo investigaciones sobre el desarrollo de antibióticos terapéuticos viables , y en 1942 el antibiótico penicilina G se había purificado con éxito y se había utilizado durante la Segunda Guerra Mundial. La droga demostró ser extraordinariamente eficaz en el tratamiento de soldados aliados heridos cuyas heridas se habían infectado. En 1944, se había hecho posible la producción a gran escala de penicilina, y en 1945 se hizo públicamente disponible en las farmacias. Debido al éxito del fármaco, se comercializó ampliamente en los EE. UU. Y Europa, lo que llevó a los científicos occidentales a perder mayoritariamente el interés en el uso y estudio de la terapia con fagos durante algún tiempo. [22]
Aislados de los avances occidentales en la producción de antibióticos en la década de 1940, los científicos rusos continuaron desarrollando una terapia con fagos que ya era exitosa para tratar las heridas de los soldados en los hospitales de campaña . Durante la Segunda Guerra Mundial , la Unión Soviética utilizó bacteriófagos para tratar a muchos soldados infectados con diversas enfermedades bacterianas, como la disentería y la gangrena. Los investigadores rusos continuaron desarrollando y perfeccionando sus tratamientos y publicando sus investigaciones y resultados. Sin embargo, debido a las barreras científicas de la Guerra Fría , este conocimiento no se tradujo y no proliferó en todo el mundo. [23] [24] Un resumen de estas publicaciones se publicó en inglés en 2009 en "A Literature Review of the Practical Application of Bacteriophage Research". [25]
Hay una amplia biblioteca y un centro de investigación en el Instituto George Eliava en Tbilisi, Georgia. La terapia con fagos es hoy una forma de tratamiento generalizada en esa región. [26]
Como resultado del desarrollo de la resistencia a los antibióticos desde la década de 1950 y un avance del conocimiento científico, ha habido un renovado interés en todo el mundo en la capacidad de la terapia con fagos para erradicar las infecciones bacterianas y la biopelícula polimicrobiana crónica (incluso en situaciones industriales [27] ).
Los fagos se han investigado como un medio potencial para eliminar patógenos como Campylobacter en alimentos crudos [28] y Listeria en alimentos frescos o para reducir las bacterias que estropean los alimentos. [29] En la práctica agrícola, los fagos se utilizaron para combatir patógenos como Campylobacter , Escherichia y Salmonella en animales de granja, Lactococcus y Vibrio patógenos en peces de acuicultura y Erwinia , Xanthomonas y otros en plantas de importancia agrícola. [30] [31] [32] Sin embargo, el uso más antiguo fue en la medicina humana. Los fagos se han utilizado contra enfermedades diarreicas causadas por E. coli , Shigella o Vibrio y contra infecciones de heridas causadas por patógenos facultativos de la piel como estafilococos y estreptococos . Recientemente, el enfoque de la terapia de fagos se ha aplicado a infecciones sistémicas e incluso intracelulares y la adición de fagos no replicantes y enzimas de fagos aislados como lisinas al arsenal antimicrobiano. Sin embargo, no se dispone de pruebas reales de la eficacia de estos enfoques de fagos en el campo o en el hospital. [29]
Parte del interés en Occidente se remonta a 1994, cuando Soothill demostró (en un modelo animal) que el uso de fagos podría mejorar el éxito de los injertos de piel al reducir la infección subyacente por Pseudomonas aeruginosa . [33] Estudios recientes han proporcionado apoyo adicional para estos hallazgos en el sistema modelo. [34]
Aunque no es una "terapia con fagos" en el sentido original, el uso de fagos como mecanismos de administración de antibióticos tradicionales constituye otro posible uso terapéutico. [35] [36] El uso de fagos para administrar agentes antitumorales también se describió en experimentos preliminares in vitro para células en cultivo de tejidos. [37]
En junio de 2015, la Agencia Europea de Medicamentos organizó un taller de un día sobre el uso terapéutico de bacteriófagos [38] y en julio de 2015 los Institutos Nacionales de Salud (EE. UU.) Organizaron un taller de dos días "Terapia con bacteriófagos: una estrategia alternativa para combatir los fármacos Resistencia". [39]
En enero de 2016, fagos se utiliza con éxito en la Universidad de Yale por Benjamin Chan para tratar una enfermedad crónica Pseudomonas aeruginosa infección en oftalmólogo Ali Asghar Khodadoust . [40] Este tratamiento exitoso de una infección potencialmente mortal provocó un resurgimiento del interés en la terapia con fagos en los Estados Unidos.
En 2017, un par de fagos modificados genéticamente junto con uno de origen natural (el llamado "fago fangoso"), cada uno de los catalogados por Science Education Alliance-Phages Hunters Advancing Genomics and Evolutionary Science ( SEA-PHAGES ) en el Howard Hughes Medical Institute de Graham Hatfull y sus colegas, fue utilizado por el microbiólogo James Soothill en el Great Ormond Street Hospital for Children en Londres para tratar una infección bacteriana resistente a los antibióticos ( Mycobacterium abscessus ) en una mujer joven con fibrosis quística . [41] [42] [43] [44]
Beneficios potenciales
El tratamiento con bacteriófagos ofrece una posible alternativa a los tratamientos con antibióticos convencionales para la infección bacteriana. [45] Es concebible que, aunque las bacterias pueden desarrollar resistencia a los fagos, la resistencia podría ser más fácil de superar que la resistencia a los antibióticos. [46] [47] Así como las bacterias pueden desarrollar resistencia, los virus pueden evolucionar para superar la resistencia. [48]
Los bacteriófagos son muy específicos y se dirigen solo a una o unas pocas cepas de bacterias. [49] Los antibióticos tradicionales tienen un efecto más amplio, matando tanto las bacterias dañinas como las útiles, como las que facilitan la digestión de los alimentos . La especificidad de la especie y la cepa de los bacteriófagos hace que sea poco probable que mueran bacterias inofensivas o útiles al combatir una infección. [50]
Algunos grupos de investigación en Occidente están diseñando un espectro de fagos más amplio, y también una variedad de formas de tratamientos de MRSA , que incluyen apósitos para heridas impregnados, tratamiento preventivo para víctimas de quemaduras, suturas impregnadas de fagos. [51] [47] Los enzimáticos son un nuevo desarrollo en la Universidad Rockefeller que crean enzimas a partir de fagos. Las enzimas de fagos recombinantes purificadas pueden usarse como agentes antibacterianos separados por derecho propio. [52]
La terapia con fagos también tiene el potencial de prevenir o tratar enfermedades infecciosas de los corales . Esto podría ayudar con el declive de los corales en todo el mundo. [53]
Solicitud
Colección
El método más simple de tratamiento con fagos consiste en recolectar muestras locales de agua que probablemente contengan grandes cantidades de bacterias y bacteriófagos, por ejemplo , salidas de efluentes , aguas residuales y otras fuentes. [10] Las muestras se toman y se aplican a las bacterias que se van a destruir y que han sido cultivadas en medio de crecimiento.
Si las bacterias mueren, como suele ocurrir, la mezcla se centrifuga; los fagos se acumulan en la parte superior de la mezcla y se pueden extraer.
Las soluciones de fagos se prueban luego para ver cuáles muestran efectos de supresión del crecimiento (lisogenia) o destrucción (lisis) de las bacterias diana. El fago que muestra lisis se amplifica luego en cultivos de las bacterias diana, se pasa a través de un filtro para eliminar todos menos los fagos y luego se distribuye.
Tratamiento
Los fagos son "específicos de una bacteria" y, por lo tanto, en muchos casos es necesario tomar un hisopo del paciente y cultivarlo antes del tratamiento. En ocasiones, el aislamiento de los fagos terapéuticos puede requerir algunos meses para completarse, pero las clínicas generalmente mantienen suministros de cócteles de fagos para las cepas bacterianas más comunes en un área geográfica.
Los cócteles de fagos se venden en farmacias de los países del este. [54] [55] La composición de los cócteles bacteriofágicos se ha modificado periódicamente para agregar fagos eficaces contra las cepas patógenas emergentes. [56]
En la práctica, los fagos se aplican por vía oral, tópicamente sobre heridas infectadas o se extienden sobre superficies, o se utilizan durante procedimientos quirúrgicos. La inyección se usa con poca frecuencia, evitando cualquier riesgo de trazas de contaminantes químicos que puedan estar presentes en la etapa de amplificación de las bacterias y reconociendo que el sistema inmunológico lucha naturalmente contra los virus introducidos en el torrente sanguíneo o el sistema linfático.
Robert T. Schooley y otros utilizaron con éxito la terapia con fagos individualizada para tratar un caso de Acinetobacter baumannii resistente a múltiples fármacos en EE. UU. En 2015. [57] [58] Las revisiones de la terapia con fagos indican que se necesita más investigación clínica y microbiológica para cumplir con los estándares actuales. [59]
Ensayos clínicos
La financiación para la investigación de la terapia con fagos y los ensayos clínicos es generalmente insuficiente y difícil de obtener, ya que es un proceso largo y complejo para patentar productos bacteriófagos. Los científicos comentan que "el mayor obstáculo es regulatorio", mientras que una opinión oficial es que los fagos individuales necesitarían pruebas de forma individual porque sería demasiado complicado de hacer como una combinación, con muchas variables. Debido a la especificidad de los fagos, la terapia con fagos sería más eficaz con una inyección de cóctel, que generalmente es rechazada por la Administración de Drogas y Alimentos de los EE. UU. (FDA). Los investigadores y observadores predicen que para que la terapia con fagos tenga éxito, la FDA debe cambiar su postura reguladora sobre los cócteles de medicamentos combinados. [7] La conciencia pública y la educación sobre la terapia con fagos generalmente se limitan a la investigación científica o independiente más que a los medios de comunicación convencionales. [60]
En 2007, se completó un ensayo clínico de fase 1/2 en el Royal National Throat, Nose and Ear Hospital , Londres, para infecciones por Pseudomonas aeruginosa ( otitis ). [61] [62] [63] La documentación del estudio de fase 1 / fase 2 se publicó en agosto de 2009 en la revista Clinical Otolaryngology . [64] Los ensayos clínicos de fase 1 se han completado en el Southwest Regional Wound Care Center, Lubbock, Texas, para un cóctel aprobado de fagos contra bacterias, incluidas P. aeruginosa , Staphylococcus aureus y Escherichia coli ( E. coli ). [65] El cóctel de fagos para los ensayos clínicos fue desarrollado y suministrado por Intralytix . PhagoBurn , un ensayo de fase 1/2 de terapia con fagos contra la infección de heridas por P. aeruginosa en Francia y Bélgica en 2015–17, se terminó temprano porque la terapia con fagos no fue efectiva. [66]
En julio de 2020, la FDA aprobó el primer ensayo clínico de terapia con fagos nebulizados en los Estados Unidos. [2] Este estudio doble ciego controlado por placebo de la Universidad de Yale se centrará en el tratamiento de las infecciones por Pseudomonas aeruginosa en personas con fibrosis quística .
Locus Biosciences creó un cóctel de tres fagos modificados con CRISPR . El estudio de 2019 de 30 pacientes analizará la reducción de E. coli en sus vías urinarias. Veinte pacientes recibirán un cóctel de fagos y 10 un placebo. [67]
En febrero de 2019, la FDA aprobó el primer ensayo clínico de terapia con fagos administrada por vía intravenosa en los Estados Unidos. [68] Los desafíos éticos que rodean el uso de fagos en ensayos clínicos incluyen obtener el consentimiento del paciente, la selección adecuada de tratamientos (dados los riesgos y beneficios de diferentes cócteles de fagos) y evitar los riesgos asociados con los fagos lisogénicos que pueden transferir genes resistentes a antibióticos a patógenos. bacterias. [69]
Administración
Los fagos generalmente se pueden liofilizar y convertir en píldoras sin reducir materialmente la eficiencia. [10] Se ha demostrado una estabilidad de temperatura de hasta 55 ° C y una vida útil de 14 meses para algunos tipos de fagos en forma de píldora. [10]
Es posible la aplicación en forma líquida, almacenada preferiblemente en viales refrigerados. [10]
La administración oral funciona mejor cuando se incluye un antiácido , ya que esto aumenta la cantidad de fagos que sobreviven al paso por el estómago. [10]
La administración tópica a menudo implica la aplicación a gasas que se colocan en el área a tratar. [10]
Los fagos fueron utilizados con éxito en la Universidad de Yale por Benjamin Chan para tratar una infección por Pseudomonas en 2016. [40]
La terapia por goteo de fagos intravenosos se usó con éxito para tratar a un paciente con MDR Acinetobacter baumannii en el Hospital Thornton en UC San Diego en 2017. [70]
La terapia con fagos nebulizados se ha utilizado con éxito para tratar a numerosos pacientes con fibrosis quística y bacterias resistentes a múltiples fármacos en la Universidad de Yale como parte de su programa de uso compasivo. [71] [72]
En 2019, un hombre de Brownsville, Minnesota , con una infección bacteriana de larga duración en la rodilla recibió un tratamiento con fagos en la Clínica Mayo que eliminó con éxito la bacteria y evitó la amputación planificada de la parte inferior de la pierna. [73]
Obstáculos
La alta especificidad de la cepa bacteriana de la terapia con fagos puede hacer necesario que las clínicas preparen diferentes cócteles para el tratamiento de la misma infección o enfermedad porque los componentes bacterianos de tales enfermedades pueden diferir de una región a otra o incluso de una persona a otra. Además, esto significa que los "bancos" que contienen muchos fagos diferentes deben mantenerse y actualizarse regularmente con nuevos fagos. [7]
Además, las bacterias pueden desarrollar diferentes receptores antes o durante el tratamiento. Esto puede evitar que los fagos erradiquen completamente las bacterias. [10]
La necesidad de bancos de fagos hace que las pruebas regulatorias de seguridad sean más difíciles y costosas según las reglas actuales en la mayoría de los países. Tal proceso dificultaría el uso a gran escala de la terapia con fagos. Además, las cuestiones de patentes (específicamente sobre organismos vivos) pueden complicar la distribución para las empresas farmacéuticas que deseen tener derechos exclusivos sobre su "invención", lo que desalentaría a una corporación comercial de invertir capital en esta.
Como se sabe desde hace al menos treinta años, las micobacterias como Mycobacterium tuberculosis tienen bacteriófagos específicos. [74] Aún no se ha descubierto ningún fago lítico para Clostridium difficile , que es responsable de muchas enfermedades nosocomiales , pero se conocen algunos fagos templados (integrados en el genoma, también llamados lisogénicos ) para esta especie; esto abre caminos alentadores pero con riesgos adicionales, como se analiza a continuación.
La percepción pública negativa de los virus también puede influir en la renuencia a adoptar la terapia con fagos. [75]
Legislación
En los países occidentales no se ha aprobado la terapia con fagos para su uso en humanos, con algunas excepciones. En los Estados Unidos, las leyes de Washington y Oregón permiten que los médicos naturópatas utilicen cualquier terapia que sea legal en cualquier lugar del mundo de manera experimental, [76] y en Texas los fagos se consideran sustancias naturales y se pueden usar además de (pero no como reemplazo de) la terapia tradicional (se han utilizado de forma rutinaria en una clínica de cuidado de heridas en Lubbock, TX, desde 2006). [77]
En 2013, "la 20ª reunión bienal de Evergreen International Phage Meeting ... atrajo a 170 participantes de 35 países, incluidos líderes de empresas e institutos involucrados con terapias con fagos humanos de Francia, Australia, Georgia, Polonia y Estados Unidos". [78]
Seguridad
Gran parte de la dificultad para obtener la aprobación regulatoria radica en los riesgos de utilizar una entidad autorreplicante que tenga la capacidad de evolucionar. [27]
Al igual que con la terapia con antibióticos y otros métodos para contrarrestar las infecciones bacterianas, las bacterias liberan endotoxinas a medida que se destruyen dentro del paciente ( reacción de Jarisch-Herxheimer ). Esto puede provocar síntomas de fiebre; en casos extremos, es posible un shock tóxico (un problema que también se observa con los antibióticos). [79] Janakiraman Ramachandran [80] sostiene que esta complicación puede evitarse en aquellos tipos de infección en los que es probable que ocurra esta reacción mediante el uso de bacteriófagos modificados genéticamente a los que se les ha eliminado el gen responsable de la producción de endolisina. Sin este gen, la bacteria huésped aún muere pero permanece intacta porque la lisis está desactivada. Por otro lado, esta modificación detiene el crecimiento exponencial de los fagos, por lo que un fago administrado significa una célula bacteriana muerta. [12] Con el tiempo, estas células muertas son consumidas por las tareas normales de limpieza de la casa de los fagocitos , que utilizan enzimas para descomponer toda la bacteria y su contenido en proteínas, polisacáridos y lípidos inofensivos. [81]
Los bacteriófagos templados (o lisogénicos ) generalmente no se usan terapéuticamente, ya que este grupo puede actuar como una forma para que las bacterias intercambien ADN; esto puede ayudar a propagar la resistencia a los antibióticos o incluso, teóricamente, hacer que la bacteria sea patógena (ver Cólera ). Carl Merril afirmó que las cepas inofensivas de corynebacterium pueden haberse convertido en C. diphtheriae que "probablemente mató a un tercio de todos los europeos que llegaron a América del Norte en el siglo XVII". [82] Afortunadamente, muchos fagos parecen ser líticos solo con una probabilidad insignificante de volverse lisogénicos . [83]
Otros animales
La Universidad Brigham Young ha estado investigando el uso de la terapia con fagos para tratar la loque americana en las abejas . [84] [85] [86] La terapia con fagos también se está investigando para aplicaciones potenciales en la acuicultura . [87]
impacto cultural
El 1925 novedoso y 1926 ganador del premio Pulitzer Arrowsmith utilizado la terapia de fagos como un punto de la trama. [88] [89] [90]
La novela Vitals de Greg Bear de 2002 presenta la terapia con fagos, basada en la investigación soviética, utilizada para transferir material genético.
La colección de ensayos de historia militar de 2012 sobre el papel cambiante de las mujeres en la guerra, "Mujeres en la guerra: del frente interno al frente", incluye un capítulo sobre la terapia con fagos: "Capítulo 17: Mujeres que descongelaron la Guerra Fría". [91]
El libro de Steffanie A. Strathdee de 2019 El depredador perfecto: el viaje de un epidemiólogo para salvar a su esposo de una superbacteria mortal , coescrito con su esposo Thomas Patterson, fue publicado por Hachette Book Group en 2019. Describe el intento finalmente exitoso del Dr. Strathdee de introdujo la terapia con fagos como un tratamiento que salvó la vida de su esposo, gravemente enfermo con una infección por Acinetobacter baumannii completamente resistente a los antibióticos después de una pancreatitis grave.
Ver también
- Resistencia antimicrobiana
- Visualización de fagos
- Monografías de fagos
- Phagoburn
- Profago
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