Fosfatidato fosfatasa

La fosfatidato fosfatasa ( PAP ) ( EC 3.1.3.4 ) es una enzima reguladora clave en el metabolismo de los lípidos, que cataliza la conversión de fosfatidato en diacilglicerol . Los dos sustratos de PAP son fosfatidato y H ₂ O , y sus dos productos son diacilglicerol y fosfato , como se muestra aquí. ^[1]

un 1,2-diacilglicerol 3-fosfato + H ₂ O un 1,2-diacil-sn-glicerol (DAG) + fosfato ^[2]

{\ Displaystyle \ rightleftharpoons}

La reacción inversa es catalizada por la enzima diacilglicerol quinasa (DGK o DAGK), que reemplaza el grupo hidroxilo en diacilgilcerol con un fosfato de ATP , generando ADP en el proceso. Mientras que el ATP es usado por DGK en células de mamíferos, las células de levadura tienden a usar CTP como donante de fosfato de alta energía. ^[3] Hablando mecánicamente, esto no tiene ningún efecto sobre la reacción general.

En la levadura, la dirección de avance es dependiente, mientras que la dirección inversa es dependiente. ^[3] PAP1, una fosfatidato fosfatasa citosólica que se encuentra en el pulmón, también es dependiente, pero PAP2, una proteína integral de seis dominios transmembrana que se encuentra en la membrana plasmática, no lo es. ^[4]^[5] ${\ Displaystyle {\ ce {Mg ^ 2 +}}}$ ${\ displaystyle {\ ce {Ca ^ 2 +}}}$ ${\ Displaystyle {\ ce {Mg ^ 2 +}}}$

Reactivos y productos de la reacción catalizados por la enzima fosfatidato fosfatasa y, por tanto, también los de la reacción inversa, que es catalizada por la enzima diacilglicerol quinasa .

Papel en la regulación del flujo lipídico.

PAP regula el metabolismo de los lípidos de varias formas. En resumen, la PAP es un actor clave en el control del flujo general de triacilgliceroles a fosfolípidos y viceversa, y también ejerce control a través de la generación y degradación de moléculas de señalización de lípidos relacionadas con el fosfatidato. ^[4] Cuando la PAP está activa, los diacilgliceroles formados por la PAP pueden pasar a formar cualquiera de varios productos, que incluyen fosfatidiletanolamina , fosfatidilcolina , fosfatidilserina y triacilglicerol . ^{[6] Los} fosfolípidos se pueden formar a partir de diacilglicerol mediante la reacción con alcoholes activados., y los triacilgliceroles se pueden formar a partir de DAG mediante la reacción con moléculas de acil CoA graso. Cuando la PAP está inactiva, DGK impulsa la reacción a la inversa, permitiendo que el fosfatidato se acumule a medida que baja los niveles de DAG. A continuación, el fosfatidato se puede convertir en una forma activada, CDP-DAG, mediante la liberación de un pirofosfato de una molécula de CTP o en cardiolipina . CDP-DAG es un precursor principal utilizado por el cuerpo en la síntesis de fosfolípidos. Además, debido a que tanto el fosfatidato como el DAG funcionan como mensajeros secundarios , el PAP puede ejercer un control extenso e intrincado del metabolismo de los lípidos mucho más allá de su efecto local sobre las concentraciones de fosfatidato y DAG y el efecto resultante sobre la dirección del flujo de lípidos como se describió anteriormente. ^[7]

Regulación enzimática

La PAP está regulada positivamente por CDP-diacilglicerol, fosfatidilinositol (formado a partir de la reacción de CDP-DAG con inositol ) y cardiolipina . La PAP está regulada negativamente por la esfingosina y la dihidroesfingosina . Esto tiene sentido en el contexto de la discusión anterior. Es decir, una acumulación de productos que se forman a partir de fosfatidato sirve para regular al alza la PAP, la enzima que consume fosfatidato, actuando así como una señal de que el fosfatidato está en abundancia y provoca su consumo. Al mismo tiempo, una acumulación de productos que se forman a partir de DAG sirve para regular a la baja la PAP, la enzima que forma DAG, actuando así como una señal de que DAG está en abundancia y su producción debería ralentizarse. ^[7]

Clasificación

La PAP pertenece a la familia de enzimas conocidas como hidrolasas , y más concretamente a las hidrolasas que actúan sobre los enlaces monoéster fosfóricos . Esta enzima participa en 4 vías metabólicas : metabolismo de glicerolípidos , glicerofosfolípidos , éter lípidos y esfingolípidos .

Nomenclatura

El nombre sistemático de esta clase de enzimas es diacilglicerol-3-fosfato fosfohidrolasa . ^[8] Otros nombres de uso común incluyen:

fosfatasa del ácido fosfatídico (PAP),
3-sn-fosfatidato fosfohidrolasa,
fosfatidil fosfatasa ácida,
ácido fosfatídico fosfohidrolasa,
fosfatidato fosfohidrolasa y
lípido fosfato fosfohidrolasa (LPP).

Tipos

Hay varios genes diferentes que codifican las fosfatidato fosfatasas. Caen en uno de dos tipos (tipo I y tipo II), dependiendo de su localización celular y especificidad de sustrato. ^[9]

Tipo i

Las fosfatidato fosfatasas de tipo I son enzimas solubles que pueden asociarse a las membranas. Se encuentran principalmente en el citosol y el núcleo. Codificados por un grupo de genes llamados Lipin, son sustratos específicos solo para fosfatidato. Se especula que está involucrado en la síntesis de novo de glicerolípidos.

Cada una de las 3 proteínas Lipin que se encuentran en los mamíferos , Lipin1, Lipin2 y Lipin3 , tiene motivos de expresión tisular únicos y funciones fisiológicas distintas. ^[10]

Regulación

La regulación de las enzimas Lipin PAP de mamíferos se produce a nivel transcripcional. Por ejemplo, Lipin1 es inducida por glucocorticoides durante la diferenciación de adipocitos, así como en células que experimentan proliferación de RE . Lipin2 , por otro lado, se reprime durante la diferenciación de adipocitos. ^[3]

La lipina se fosforila en respuesta a la insulina en el músculo esquelético y los adipocitos, vinculando la acción fisiológica de la insulina con la diferenciación de las células grasas. La fosforilación de lipina se inhibe con el tratamiento con rapamicina, lo que sugiere que mTOR controla la transducción de señales que ingresa a la lipina y puede explicar parcialmente la dislipidemia resultante de la terapia con rapamicina. ^[11]

Tipo II

Las fosfatidato fosfatasas de tipo II son enzimas transmembrana que se encuentran principalmente en la membrana plasmática. Pueden desfosforilar otros sustratos además del fosfatidato y, por lo tanto, también se conocen como fosfato fosfatasas lipídicas . Su función principal es la señalización de los lípidos y la remodelación del grupo de cabeza de los fosfolípidos.

Un ejemplo de fosfatidato fosfatasa de tipo II es PgpB (PDBe: 5jwy). ^[12]^[13] PgpB es una de las tres fosfatasas de membrana integrales en Escherichia coli que cataliza la desfosforilación del fosfato de fosfatidilglicerol (PGP) a PG (fosfatidilglicerol). ^[14] Los otros dos son PgpA y PgpC. Si bien los tres catalizan la reacción de PGP a PG, sus secuencias de aminoácidos son diferentes y se predice que sus sitios activos se abren a diferentes lados de la membrana citoplasmática. PG representa aproximadamente el 20% de la composición lipídica total de la membrana en la membrana interna de las bacterias. La PgpB es inhibida competitivamente por la fosfatidiletanolamina (PE), un fosfolípido formado a partir de DAG. Por tanto, este es un ejemplo deRegulación de retroalimentación negativa . El sitio activo de la enzima contiene una tríada catalítica Asp -211, His -207 e His -163 que establece un sistema de relé de carga. Sin embargo, esta tríada catalítica es esencial para la desfosforilación de ácido lisofosfatídico , ácido fosfatídico y esfingosina-1-fosfato , pero no es esencial en su totalidad para el sustrato nativo de la enzima, fosfatidilglicerol fosfato; His-207 solo es suficiente para hidrolizar PGP. ^[14]

Desfosforilación del fosfato de fosfatidilglicerol (PGP) para formar PG (fosfatidilglicerol). Esta reacción es catalizada por PgpB, una fosfatasa lipídica fosfato fosfatasa integral de membrana bacteriana.

En la representación de dibujos animados de PgpB a continuación, se pueden ver sus seis hélices alfa transmembrana , que aquí se muestran horizontalmente. De las tres PGP fosfatasas discutidas anteriormente, PgpB es la única que tiene múltiples hélices alfa transmembrana. ^[14]

Dibujos animados de PgpB (PDBe: 5jwy) con cintas. Fabricado en MacPyMOL.

Genes

Los genes humanos que codifican fosfatidato fosfatasas incluyen:

PPAP2A (LPP1) - fosfatasa del ácido fosfatídico tipo 2A
PPAP2B (LPP3) - fosfatasa del ácido fosfatídico tipo 2B
PPAP2C (LPP2) - fosfatasa del ácido fosfatídico tipo 2C
PPAPDC1A (PPC1A): dominio de fosfatasa de ácido fosfatídico tipo 2 que contiene 1A
PPAPDC1B (PPC1B): dominio de fosfatasa de ácido fosfatídico tipo 2 que contiene 1B
PPAPDC2 : dominio de fosfatasa de ácido fosfatídico tipo 2 que contiene 2
PPAPDC3 : dominio de fosfatasa de ácido fosfatídico tipo 2 que contiene 3
LPPR2 - proteína relacionada con lípido fosfato fosfatasa tipo 2
LPPR3 - proteína relacionada con lípido fosfato fosfatasa tipo 3
LPPR4 - proteína tipo 4 relacionada con la fosfato fosfatasa lipídica
LPIN1 - lipina 1 ^[15]^[16]
LPIN2 - lipina 2 ^[16]
LPIN3 - lipina 3 ^[16]

Patología

La deficiencia de lipina -1 en ratones produce lipodistrofia , resistencia a la insulina y neuropatía . En los seres humanos, las variaciones en los niveles de expresión de Lipin -1 pueden resultar en sensibilidad a la insulina , hipertensión y riesgo de síndrome metabólico . Las mutaciones graves en Lipin -2 conducen a un trastorno inflamatorio en los seres humanos. ^[10]

Referencias

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