La fosfatidiletanolamina N-metiltransferasa (abreviado PEMT ) es una enzima transferasa ( EC 2.1.1.17 ) que convierte la fosfatidiletanolamina (PE) en fosfatidilcolina (PC) en el hígado . [5] [6] [7] En los seres humanos, está codificado por el gen PEMT dentro de la región del síndrome de Smith-Magenis en el cromosoma 17 . [8] [9]
Fosfatidiletanolamina N-metiltransferasa | ||||||||
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Identificadores | ||||||||
CE no. | 2.1.1.17 | |||||||
No CAS. | 37256-91-0 | |||||||
Bases de datos | ||||||||
IntEnz | Vista IntEnz | |||||||
BRENDA | Entrada BRENDA | |||||||
FÁCIL | NiceZyme vista | |||||||
KEGG | Entrada KEGG | |||||||
MetaCyc | camino metabólico | |||||||
PRIAM | perfil | |||||||
Estructuras PDB | RCSB PDB PDBe PDBsum | |||||||
Ontología de genes | AmiGO / QuickGO | |||||||
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PEMT | |||||||||||||||||||||||||
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Identificadores | |||||||||||||||||||||||||
Alias | PEMT , PEAMT, PEMPT, PEMT2, PNMT, fosfatidiletanolamina N-metiltransferasa, PLMT | ||||||||||||||||||||||||
Identificaciones externas | OMIM : 602391 MGI : 104535 HomoloGene : 6291 GeneCards : PEMT | ||||||||||||||||||||||||
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Ortólogos | |||||||||||||||||||||||||
Especies | Humano | Ratón | |||||||||||||||||||||||
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Ubicación (UCSC) | Crónicas 17: 17,51 - 17,59 Mb | Crónicas 11: 59,97 - 60,05 Mb | |||||||||||||||||||||||
Búsqueda en PubMed | [3] | [4] | |||||||||||||||||||||||
Wikidata | |||||||||||||||||||||||||
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Mientras que la vía de la CDP-colina, en la que la colina obtenida por el consumo dietético o por el metabolismo de los lípidos que contienen colina se convierte en PC, representa aproximadamente el 70% de la biosíntesis de PC en el hígado, se ha demostrado que la vía PEMT ha jugado un papel importante. papel evolutivo crítico en el suministro de PC durante tiempos de inanición. Además, la PC producida a través de PEMT desempeña una amplia gama de funciones fisiológicas, utilizadas en la síntesis de colina, la estructura de la membrana de los hepatocitos , la secreción de bilis y la secreción de lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL). [10] [11]
Nomenclatura
La fosfatidiletanolamina N-metiltransferasa también se conoce como lípido metil transferasa, LMTasa, fosfatidiletanolamina metiltransferasa, fosfatidiletanolamina-N-metilasa y fosfatidiletanolamina-S-adenosilmetionina-metiltransferasa.
Función
La enzima PEMT convierte la fosfatidiletanolamina (PE) en fosfatidilcolina (PC) a través de tres metilaciones secuenciales por S-adenosil metionina (SAM). La enzima se encuentra en el retículo endoplásmico y las membranas asociadas a las mitocondrias. Representa ~ 30% de la biosíntesis de PC, y la vía CDP-colina, o Kennedy, produce ~ 70%. [10] El PC, típicamente el fosfolípido más abundante en animales y plantas, representa más de la mitad de los fosfolípidos de la membrana celular y aproximadamente el 30% de todo el contenido de lípidos celulares. Por lo tanto, la vía PEMT es crucial para mantener la integridad de la membrana. [12]
La PC producida a través de la vía PEMT puede degradarse por las fosfolipasas C / D , lo que da como resultado la formación de novo de colina. Por lo tanto, la vía PEMT contribuye a mantener la función del cerebro y el hígado y el metabolismo energético a mayor escala en el cuerpo. [7] [10]
Las moléculas de PC producidas por metilación de PE catalizada por PEMT son más diversas y tienden a contener especies poliinsaturadas de cadena más larga y más araquidonato , mientras que las producidas a través de la vía CDP-colina suelen estar compuestas por cadenas saturadas de longitud media. [13]
Una vía importante para la utilización de la PC hepática es la secreción de bilis en el intestino. [7] La actividad de PEMT también dicta la secreción normal de lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL) por el hígado. [14] [15] La PEMT también es una fuente y un regulador importantes de la homocisteína plasmática , que puede secretarse o convertirse en metionina o cisteína . [dieciséis]
Mecanismo
El mecanismo exacto por el cual PEMT cataliza la metilación secuencial de PE por tres moléculas de SAM para formar PC sigue siendo desconocido. Los análisis cinéticos, así como la secuenciación de aminoácidos y genes , han arrojado algo de luz sobre cómo funciona la enzima. Los estudios sugieren que un solo sitio de unión de sustrato une los tres fosfolípidos metilados por PEMT: PE, fosfatidil-monometiletanolamina (PMME) y fosfatidil-dimetiletanolamina. Se ha demostrado que la primera metilación, la de PE a PMME, es el paso que limita la velocidad en la conversión de PE a PC. Se sospecha que la estructura o conformación específica adoptada por PE tiene una afinidad menor por el sitio activo de PEMT; en consecuencia, tras la metilación, PMME se convertiría inmediatamente en PDME y PDME en PC, mediante un mecanismo Bi-Bi o ping-pong antes de que otra molécula de PE pudiera entrar en el sitio activo. [7] [17] [18]
Estructura
La purificación de PEMT por Neale D. Ridgway y Dennis E. Vance en 1987 produjo una proteína de 18,3 kDa. [19] La posterior clonación, secuenciación y expresión de ADNc de PEMT dio como resultado una proteína de 199 aminoácidos de 22,3 kDa. [20] Aunque se desconoce la estructura enzimática, se propone que PEMT contenga cuatro regiones hidrófobas que atraviesan la membrana, con sus extremos C y N en el lado citosólico de la membrana del RE. Los estudios cinéticos indican un sitio de unión común para los sustratos de PE, PMME y PDME. [7] Se han identificado motivos de unión a SAM tanto en la tercera como en la cuarta secuencia transmembrana . La mutagénesis dirigida al sitio ha identificado los residuos Gly98, Gly100, Glu180 y Glu181 como esenciales para la unión de SAM en el sitio activo. [21]
Regulación
La actividad de PEMT no está relacionada con la masa de la enzima, sino que está regulada por el suministro de sustratos que incluyen PE, así como PMME, PDME y SAM. Los niveles bajos de sustrato inhiben la PEMT. La enzima está regulada además por la S-adenosilhomocisteína producida después de cada metilación. [18] [22] [23]
La expresión del gen PEMT está regulada por factores de transcripción que incluyen la proteína activadora 1 (AP-1) y Sp1 . Sp1 es un regulador negativo de la transcripción PEMT, pero es un regulador positivo de la transcripción colina-fosfato citidililtransferasa (CT). [7] [24] Este es uno de varios ejemplos de la regulación recíproca de PEMT y CT en las vías PEMT y CDP-colina. También se ha demostrado que el estrógeno es un regulador positivo de la transcripción de PEMT de hepatocitos. La ablación del sitio de unión al estrógeno en la región promotora de PEMT puede aumentar el riesgo de esteatosis hepática por deficiencia de colina. [25]
Relevancia de la enfermedad
Hígado
La deficiencia de PEMT en ratones, inducida genéticamente por la eliminación del gen PEMT , produjo un efecto mínimo sobre los niveles de PE y PC. Sin embargo, al ser alimentados con una dieta deficiente en colina, los ratones desarrollaron insuficiencia hepática grave. El agotamiento rápido de PC debido a la secreción biliar de PC, así como la pérdida de proteínas por pérdida de la integridad de la membrana debido a la reducción de las relaciones PC / PE, condujeron a esteatosis y esteatohepatitis . [10] [26] [27] [28]
Una sustitución de Val por Met en el residuo 175, que conduce a una actividad PEMT reducida, se ha relacionado con la enfermedad del hígado graso no alcohólico . [29] Esta sustitución también se ha relacionado con una mayor frecuencia de esteatohepatitis no alcohólica. [30]
Se ha demostrado que un polimorfismo de un solo nucleótido (G a C) en la región promotora de la PEMT contribuye al desarrollo de disfunción orgánica junto con una dieta baja en colina. [31]
Enfermedad cardiovascular y aterosclerosis
PEMT modula los niveles de homocisteína en plasma sanguíneo , que se secreta o se convierte en metionina o cisteína. Los altos niveles de homocisteína están relacionados con enfermedades cardiovasculares y aterosclerosis , particularmente la enfermedad de las arterias coronarias . [32] La deficiencia de PEMT previene la aterosclerosis en ratones alimentados con dietas ricas en grasas y colesterol. [33] Esto es en gran parte el resultado de niveles más bajos de lípidos VLDL en los ratones deficientes en PEMT. [34] Además, la disminución del contenido de lípidos (PC) en las VLDL provoca cambios en la estructura de las lipoproteínas que permiten que se eliminen más rápidamente en los ratones deficientes en PEMT. [7]
Obesidad y resistencia a la insulina
Se ha demostrado que los ratones deficientes en PEMT alimentados con dietas ricas en grasas resisten el aumento de peso y están protegidos de la resistencia a la insulina . Una posible razón de este fenómeno es que estos ratones, que exhiben un comportamiento hipermetabólico , dependen más de la glucosa que de las grasas para obtener energía. [35] Se concluyó que una cantidad insuficiente de colina provocaba la falta de aumento de peso, respaldado por el hecho de que el PC producido a través de la vía PEMT se puede utilizar para formar colina. [36]
Los ratones deficientes en PEMT mostraron niveles elevados de glucagón en plasma , aumento de la expresión hepática del receptor de glucagón , proteína quinasa activada por AMP fosforilada (AMPK) y sustrato 1 del receptor de insulina serina-307-fosforilado (IRS1-s307), que bloquea la transducción de señales mediada por insulina ; juntos, estos contribuyen a mejorar la gluconeogénesis y, en última instancia, la resistencia a la insulina. [37] Otra posibilidad es que la falta de PEMT en el tejido adiposo pueda afectar la deposición normal de grasa. [38]
Ver también
- Fosfatidiletanolamina
Referencias
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enlaces externos
- Fosfatidiletanolamina + N-metiltransferasa en los encabezados de temas médicos (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
Este artículo incorpora texto de la Biblioteca Nacional de Medicina de los Estados Unidos , que es de dominio público .