La fisostigmina (también conocida como eserina de éséré , el nombre de África occidental para el frijol Calabar ) es un alcaloide parasimpaticomimético altamente tóxico , específicamente, un inhibidor de la colinesterasa reversible . Ocurre naturalmente en el frijol Calabar y el árbol Manchineel .
Datos clinicos | |
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Nombres comerciales | Antilirium |
AHFS / Drugs.com | Monografía |
Categoría de embarazo |
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Vías de administración | intravenoso, intramuscular, oftálmico |
Código ATC | |
Estatus legal | |
Estatus legal |
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Datos farmacocinéticos | |
Metabolismo | Metabolito principal: Eserolina |
Identificadores | |
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Número CAS | |
PubChem CID | |
IUPHAR / BPS | |
DrugBank | |
ChemSpider | |
UNII | |
KEGG | |
CHEBI | |
CHEMBL | |
Tablero CompTox ( EPA ) | |
Tarjeta de información ECHA | 100.000.302 |
Datos químicos y físicos | |
Fórmula | C 15 H 21 N 3 O 2 |
Masa molar | 275,352 g · mol −1 |
Modelo 3D ( JSmol ) | |
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(verificar) |
El químico fue sintetizado por primera vez en 1935 por Percy Lavon Julian y Josef Pikl. Está disponible en los EE. UU. Con los nombres comerciales Antilirium e Isopto Eserine , y como salicilato de eserina y sulfato de eserina. Hoy en día, la fisostigmina se usa más comúnmente por su valor medicinal. Sin embargo, antes de su descubrimiento por Sir Robert Christison en 1846, era mucho más frecuente como veneno de prueba . Las aplicaciones médicas positivas de la droga se sugirieron por primera vez en la tesis final ganadora de la medalla de oro de Thomas Richard Fraser en la Universidad de Edimburgo en 1862. [1]
Usos médicos
La fisostigmina se usa para tratar el glaucoma y el vaciamiento gástrico retardado . Debido a que mejora la transmisión de las señales de acetilcolina en el cerebro y puede cruzar la barrera hematoencefálica , el salicilato de fisostigmina se usa para tratar el envenenamiento anticolinérgico (es decir, el envenenamiento por sustancias que interfieren con la transmisión de las señales de acetilcolina, como atropina , escopolamina , y otras sobredosis de fármacos anticolinérgicos). [2] También se utiliza para revertir el bloqueo neuromuscular. La fisostigmina es el antídoto de elección para la intoxicación por Datura stramonium . También es un antídoto para la intoxicación por belladona por Atropa , al igual que para la atropina . [3] También se ha utilizado como antídoto para la intoxicación por GHB , [4] pero es poco eficaz y a menudo causa toxicidad adicional, por lo que no es un tratamiento recomendado. [5]
Se ha demostrado que mejora la memoria a largo plazo, [6] y una vez se exploró como una terapia para la enfermedad de Alzheimer , pero en ensayos clínicos no se demostró que confiera beneficios convincentes y provocó efectos secundarios muy comunes de moderados a graves. tales como náuseas , vómitos , diarrea , pérdida de apetito, dolor abdominal y temblores , lo que resulta en una alta tasa de abstinencia. [7] La escasa tolerabilidad de la fisostigmina hizo que se abandonara en favor de los inhibidores posteriores de la acetilcolinesterasa, tres de los cuales se utilizan actualmente: donepezil , galantamina y rivastigmina . [8] Recientemente, ha comenzado a usarse en el tratamiento de la hipotensión ortostática .
Recientemente, [ ¿cuándo? ] La fisostigmina se ha propuesto como un antídoto para la intoxicación con gamma hidroxibutirato (GHB, un potente sedante-hipnótico que puede causar pérdida del conocimiento, pérdida del control muscular y la muerte). La fisostigmina puede contrarrestar el GHB al producir un estado de excitación inespecífico. Sin embargo, no hay suficiente evidencia científica que demuestre que la fisostigmina trata adecuadamente la toxicidad del GHB. Además, dosis más bajas de GHB producen una acción más fuerte al receptor de GHB que en el GABA B del receptor , lo que resulta en un efecto estimulante que actuar sinérgicamente con la fisostigmina y la hiperestimulación productos cuando los niveles en sangre GHB comienzan a caer.
La fisostigmina también tiene otros usos propuestos: podría revertir los efectos secundarios no deseados de las benzodiazepinas como el diazepam , aliviando la ansiedad y la tensión. [9] Otro uso propuesto [¿ por quién? ] de fisostigmina es para revertir los efectos de los barbitúricos (cualquiera de un grupo de ácidos barbitúricos derivados para su uso como sedantes o hipnóticos ).
Farmacología
La fisostigmina actúa interfiriendo con el metabolismo de la acetilcolina . Es un inhibidor reversible de la acetilcolinesterasa , la enzima responsable de la degradación de la acetilcolina en la hendidura sináptica de la unión neuromuscular . [10] Se indirectamente estimula ambas nicotínicos y receptores de acetilcolina muscarínicos . La fisostigmina tiene una DL50 de 3 mg / kg en ratones.
Bioactividad
La fisostigmina funciona como inhibidor de la acetilcolinesterasa. Su mecanismo es prevenir la hidrólisis de acetilcolina por acetilcolinesterasa en los sitios de transmisión de acetilcolina. Esta inhibición potencia el efecto de la acetilcolina, haciéndola útil para el tratamiento de trastornos colinérgicos y miastenia gravis. Más recientemente, la fisostigmina se ha utilizado para mejorar la memoria de los pacientes con Alzheimer debido a su potente actividad anticolinesterasa. [ cita médica necesaria ] Sin embargo, su forma de fármaco, salicilato de fisostigmina, tiene poca biodisponibilidad.
La fisostigmina también tiene una función miótica, causando constricción pupilar. Es útil en el tratamiento de la midriasis . La fisostigmina también aumenta la salida del humor acuoso en el ojo, lo que la hace útil en el tratamiento del glaucoma.
Efectos secundarios
Una sobredosis puede causar síndrome colinérgico . Otros efectos secundarios pueden incluir náuseas , vómitos , diarrea , anorexia , mareos, dolor de cabeza, dolor de estómago, sudoración, dispepsia y convulsiones. [11] El grupo funcional carbamato se hidroliza fácilmente en agua y en condiciones corporales. El metabolito así formado a partir de fisostigmina y algunos otros alcaloides (p . Ej., Cmserina ) es la eserolina , que según las investigaciones puede ser neurotóxica para los humanos. [12] La muerte puede ocurrir rápidamente después de una sobredosis como resultado de un paro respiratorio y parálisis del corazón .
Síntesis
La fisostigmina tiene dos estereocentros , los dos carbonos donde se unen los anillos de cinco miembros, por lo que cualquier intento de síntesis total debe prestar atención a obtener el estereoisómero correcto . Las 71 síntesis de fisostigmina producen 33 mezclas racémicas y 38 productos de un solo enantiómero . Julian y Pikl lograron la primera síntesis total de fisostigmina en 1935. [13] El objetivo principal de la síntesis formal de fisostigmina de Julian era preparar el compuesto clave ( L ) -eserolina (compuesto 10 en el diagrama adyacente), cuya conversión a la fisostigmina sería sencillo. En uno de sus trabajos anteriores [14], Julian sintetizó el anillo de fisostigmina a partir de 1-metil-3-formil-oxindol como material de partida, que fue descubierto por Paul Friedländer . Sin embargo, el material de partida era caro y la reducción de un nitrilo a una amina (similar a la reacción del compuesto 6 para dar el compuesto 7 en el diagrama) con sodio y alcohol no procedió con buen rendimiento. En su segundo trabajo, "Estudios en la Serie III de Indole", había mejorado significativamente el rendimiento de amina a partir de nitrilo mediante el uso de paladio e hidrógeno. Aunque tuvo éxito en la síntesis del compuesto c objetivo, la ruta tenía varios inconvenientes. Primero, la resolución química del compuesto 8 no es confiable, y la resolución química de rac -eserethole da un producto ópticamente puro solo después de ocho recristalizaciones de su sal tartrato. En segundo lugar, la aminación reductora que va del compuesto 8 al compuesto 9 requiere una gran cantidad de Na. En los años transcurridos desde este trabajo inicial, muchos otros grupos han utilizado una variedad de enfoques para construir el sistema de anillos y mostrar nuevos métodos sintéticos.
Biosíntesis
La biosíntesis de fisostigmina se propone a partir de la metilación de triptamina y la post-heterociclación catalizada por una enzima desconocida: [15]
Historia
El frijol Calabar
El pueblo Efik , que vive en el estado de Cross River y el pueblo Ibibio en el estado de Akwa Ibom , en lo que ahora es el sureste de Nigeria , fueron los primeros en entrar en contacto con la fisostigmina, el ingrediente activo del frijol Calabar . [16] El frijol Calabar, o nuez para picar, era muy frecuente en la cultura Efik como un veneno de prueba . Las personas acusadas de brujería bebían el extracto blanco y lechoso del frijol, que se obtenía triturando el frijol en un mortero y sumergiendo los restos en agua. Si el acusado moría, se consideraba prueba de su uso de la brujería. Si vivían, generalmente debido a que vomitaron el veneno, se les declaraba inocentes y se les enviaba en libertad. [17]
El descubrimiento de la medicina occidental
En 1846, los misioneros europeos llegaron a lo que se conoce como Old Calabar, ahora parte de Nigeria. Estos misioneros escribieron sobre el uso del frijol Calabar como prueba de brujería. Estos frijoles finalmente regresaron a Escocia, el hogar de estos misioneros en particular, donde en 1855 Robert Christison , un toxicólogo , probó la toxicidad del veneno en sí mismo al comer uno. Sobrevivió para documentar la experiencia. El frijol fue estudiado durante la década de 1860 por algunos científicos de Edimburgo diferentes , incluido Douglas Argyll Robertson, quien escribió un artículo sobre el uso del extracto de frijol Calabar en el ojo y fue el primero en usarlo con fines medicinales, y Thomas Richard Fraser, quien investigó cómo extraer mejor el principio activo, que más tarde se determinó que era fisostigmina. Fraser también estudió el antagonismo entre la fisostigmina y la atropina de manera extremadamente rigurosa, en un momento en que el concepto de antagonismo tenía poco o ningún apoyo experimental. La investigación de Fraser sigue siendo la base del conocimiento actual sobre las interacciones entre la atropina y la fisostigmina en muchas dosis diferentes y específicas. [18] El primer uso de fisostigmina como tratamiento para el glaucoma fue por Ludwig Laqueur en 1876. El mismo Laqueur sufría de glaucoma, así que, como Christison, experimentó consigo mismo, aunque Laqueur fue mucho más científico y metódico en su autotratamiento.
En la década de 1920, Otto Loewi determinó el mecanismo biomecánico de los efectos de la fisostigmina en el cuerpo. Loewi estaba estudiando cómo las acciones que ahora consideramos controladas por el sistema nervioso parasimpático eran dirigidas por sustancias químicas. Durante sus estudios, Loewi descubrió la acetilcolina y que la fisostigmina actuaba previniendo la inhibición de la acetilcolina. En 1936, Loewi recibió el Premio Nobel por su trabajo en el descubrimiento de la acetilcolina y los transmisores químicos biológicos. En la Universidad de Edimburgo, en 1925, se realizaron descubrimientos más importantes en torno a la fisostigmina. Edgar Stedman y George Barger determinaron la estructura de la fisostigmina mediante un método llamado degradación química. En 1935, Percy Lavon Julian fue más tarde el primero en sintetizar fisostigmina. El científico inglés Robert Robinson también estaba trabajando en la síntesis de fisostigmina, pero sorprendentemente Julian, un científico relativamente desconocido en ese momento, fue el exitoso. [17]
En 1934, mientras trabajaba en el St Alfege's Hospital de Londres, la Dra. Mary Walker descubrió que una inyección subcutánea de fisostigmina podría revertir temporalmente la debilidad muscular que se encuentra en pacientes que padecen miastenia gravis . Ella había notado que los síntomas y signos de la miastenia eran similares a los encontrados en la intoxicación por curare , y en ese momento se usaba fisostigmina como antídoto para la intoxicación por curare. [19] Su artículo que explica el primer caso de miastenia gravis tratado con éxito con fisostigmina se publicó en The Lancet en junio de 1934. [20]
Ver también
- Neostigmina
- Miotina
- T-1123
- TL-1238
Referencias
- ^ Doyle D (enero de 2009). "Sir Thomas Richard Fraser (1841-1920)" (PDF) . JR Coll Médicos Edinb . 39 : 283.
- ^ Moore, Philip W .; Rasimas, JJ; Donovan, JW (23 de octubre de 2014). "La fisostigmina es el antídoto para el síndrome anticolinérgico" . Revista de Toxicología Médica . 11 (1): 159–160. doi : 10.1007 / s13181-014-0442-z . PMC 4371033 .
- ^ Potter SO (1893). Un manual de Materia Médica, Farmacia y Terapéutica . Londres: P. Blakiston. pag. 53 .
- ^ Traub SJ, Nelson LS, Hoffman RS (2002). "Fisostigmina como tratamiento para la toxicidad de gamma-hidroxibutirato: una revisión". Revista de Toxicología. Toxicología clínica . 40 (6): 781–7. doi : 10.1081 / CLT-120015839 . PMID 12475191 .
- ^ Zvosec DL, Smith SW, Litonjua R, Westfal RE (2007). "Fisostigmina para el coma de gamma-hidroxibutirato: ineficacia, eventos adversos y revisión". Toxicología clínica . 45 (3): 261–5. doi : 10.1080 / 15563650601072159 . PMID 17453877 .
- ^ Krus y col. 1968
- ^ Coelho F, Birks J (2001). "Fisostigmina para la enfermedad de Alzheimer" . La base de datos Cochrane de revisiones sistemáticas . 2 (2): CD001499. doi : 10.1002 / 14651858.CD001499 . PMC 8078195 . PMID 11405996 .
- ^ Mehta M, Adem A, Sabbagh M (2012). "Nuevos inhibidores de la acetilcolinesterasa para la enfermedad de Alzheimer" . Revista internacional de la enfermedad de Alzheimer . 2012 : 728983. doi : 10.1155 / 2012/728983 . PMC 3246720 . PMID 22216416 .
- ^ Sienkiewicz-Jarosz H, Maciejak P, Krzaścik P, Członkowska AI, Szyndler J, Bidziński A, et al. (Mayo de 2003). "Los efectos de la administración central de fisostigmina en dos modelos de ansiedad". Farmacología, bioquímica y comportamiento . 75 (2): 491–6. doi : 10.1016 / S0091-3057 (03) 00141-2 . PMID 12873642 .
- ^ Katzung BG, Masters S, Trever A (2009). Farmacología básica y clínica . McGraw Hill . pag. 110 . ISBN 978-0-07-160405-5.
- ^ Foro de investigación de Alzheimer
- ^ Somani SM, Kutty RK, Krishna G (octubre de 1990). "La eserolina, un metabolito de la fisostigmina, induce la muerte de las células neuronales" . Toxicología y Farmacología Aplicada . 106 (1): 28–37. doi : 10.1016 / 0041-008X (90) 90102-Z . PMID 2251681 .
- ^ Julian PL, Pikl J (1935). "Estudios en la serie Indole. III. Sobre la síntesis de fisostigmina". Revista de la Sociedad Química Estadounidense . 57 (3): 539–544. doi : 10.1021 / ja01306a046 .
- ^ Julian PL, Pikl J, Boggess D (1934). "Estudios en la serie de indol. II. Alquilación de 1-metil-3-formiloxindol y una síntesis de la estructura básica del anillo de fisostigmina". Revista de la Sociedad Química Estadounidense . 56 (8): 1797–1801. doi : 10.1021 / ja01323a046 .
- ^ Medicinal Natural Products.Dewick. 3ra edición
- ^ Roberts MF, Wink M (1998). Alcaloides: bioquímica, ecología y aplicaciones medicinales . Plenum Press. pag. 38 . ISBN 978-1-4419-3263-1.
- ^ a b Scheindlin S (febrero de 2010). "Episodios de la historia de la fisostigmina". Intervenciones moleculares . 10 (1): 4–10. doi : 10.1124 / mi.10.1.1 . PMID 20124558 .
- ^ Proudfoot A (2006). "La toxicología temprana de la fisostigmina: una historia de frijoles, grandes hombres y egos". Revisiones toxicológicas . 25 (2): 99-138. doi : 10.2165 / 00139709-200625020-00004 . PMID 16958557 .
- ^ "Dra. Mary Walker - pionera en el tratamiento de la miastenia grave" . Asociación de MG Reino Unido . Consultado el 23 de noviembre de 2008 .
- ^ Walker MB (1934). "Tratamiento de la miastenia gravis con fisostigmina". Lancet . 1 (5779): 1200–1201. doi : 10.1016 / S0140-6736 (00) 94294-6 .