Pimagedine , también conocida como aminoguanidina , es un fármaco en investigación para el tratamiento de la nefropatía diabética que ya no está en desarrollo como fármaco. [1] Pimagedine funciona como un inhibidor de la diamino oxidasa y la óxido nítrico sintasa . Actúa para reducir los niveles de productos finales de glicación avanzada (AGE) mediante la interacción con 3-desoxiglucosona , glioxal , metilglioxal y dicarbonilos relacionados. Estas especies reactivas se convierten en heterociclos menos reactivos mediante esta reacción de condensación.
Nombres | |||
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Nombre IUPAC 2-aminoguanidina | |||
Otros nombres
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Identificadores | |||
Modelo 3D ( JSmol ) | |||
CHEMBL | |||
ChemSpider | |||
Tarjeta de información ECHA | 100.001.076 | ||
KEGG | |||
PubChem CID | |||
UNII | |||
Tablero CompTox ( EPA ) | |||
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Propiedades | |||
C H 6 N 4 | |||
Masa molar | 74,085 g / mol | ||
Densidad | 1,72 g / ml | ||
Punto de ebullición | 261 ° C (502 ° F; 534 K) | ||
log P | −1,475 | ||
Compuestos relacionados | |||
Compuestos relacionados | Guanidina | ||
Salvo que se indique lo contrario, los datos se proporcionan para materiales en su estado estándar (a 25 ° C [77 ° F], 100 kPa). | |||
verificar ( ¿qué es ?) | |||
Referencias de Infobox | |||
Historia
Pimagedine estaba siendo desarrollado como fármaco para enfermedades renales por la compañía farmacéutica Alteon (ahora conocida como Synvista Therapeutics Inc.) que fue fundada en 1986. [2] En 1987, Alteon adquirió una licencia de propiedad intelectual relacionada con la inhibición de AGE de la Universidad Rockefeller. [3] En 1989, Alteon y Marion Merrell Dow Inc (MMD) iniciaron un programa de desarrollo conjunto para pimagedine. [4] En 1992, Alteon obtuvo una patente de la Universidad Rockefeller relacionada con el uso de pimagedine para inhibir la formación de AGE. [3] En 1995, Hoechst AG (ahora Sanofi-Aventis) adquirió MMD y posteriormente rescindió su acuerdo con Alteon, lo que llevó a Alteon a detener los ensayos clínicos, lo que provocó cierta controversia. [4] En 1997, Alteon y Genentech anunciaron una colaboración bajo la cual Genentech financiaría el desarrollo de pimagedine y tendría los derechos para vender la droga si fuera aprobada. [5]
En marzo de 1998, Alteon anunció que se le había informado que debía interrumpir su ensayo de fase III de pimagedina en pacientes con diabetes no insulinodependiente (tipo II) con nefropatía manifiesta, después de que el comité de monitoreo de seguridad externo del ensayo encontró un mayor riesgo de efectos en el grupo de tratamiento. [6] En noviembre de 1998, Alteon anunció que su ensayo de fase III para la pimagedina como tratamiento para la enfermedad renal en etapa terminal no había demostrado su eficacia, lo que llevó a Carl Gordon, un analista de biotecnología líder, a decir: "Parece que la pimagedina es probablemente terminado." [7] En febrero de 1999, Genentech finalizó su colaboración con Alteon para desarrollar pimagedine. [8] En abril de 1999, Alteon anunció que cesaría el desarrollo de pimagedine como tratamiento para la enfermedad renal en etapa terminal, pero podría considerar el desarrollo continuo en pacientes diabéticos tipo 1 con nefropatía manifiesta o enfermedad renal progresiva. [9] Los informes anuales de 2000, 2001 y 2002 de Alteon indicaron que no estaba realizando ningún ensayo clínico sobre pimagedine, sino que buscaba socios para el desarrollo conjunto. [10] [11] [12] Los informes anuales de 2003 y posteriores de Alteon no mencionaron que Alteon estaba buscando socios para pimagenine, [13] lo que indicaba que los esfuerzos por interesar a otras empresas e inversores habían fracasado y señalaba que los esfuerzos comerciales para desarrollar pimagedine como una droga de hecho se terminaron. [ cita requerida ]
Química
Síntesis
La síntesis industrial utiliza la reacción entre cianamida e hidracina en solución acuosa. [14]
El compuesto también se puede obtener a partir de la reducción de nitroguanidina con zinc en ácido acético . [15]
Propiedades
La aminoguanidina forma un cristal incoloro que es soluble en agua y etanol. Es básico, produciendo sales cuando reacciona con ácidos orgánicos. Con ácido fórmico, tiene lugar una ciclación para dar 3-amino-1,2,4-triazol. [14]
El compuesto reacciona con ácido nitroso en medio ácido para dar 5-aminotetrazol a través del intermedio guanilazida. [14] A pH neutro, la reacción conduce a tetrazeno . [16] La diazotación en ácido acético produce 1,3-di- (tetrazolil) -triazeno. [14]
Referencias
- ^ Thornalley, Paul J. (2003). "Uso de aminoguanidina (Pimagedine) para prevenir la formación de productos finales de glicación avanzada". Archivos de Bioquímica y Biofísica . 419 (1): 31–40. doi : 10.1016 / j.abb.2003.08.013 . PMID 14568006 .
- ^ Synvista Therapeutics Inc. Biocentury. Consultado el 17 de agosto de 2017.
- ^ a b "Alteon 10-K para el año fiscal que finalizó el 31 de diciembre de 1996" . Alteon vía SEC Edgar. 27 de marzo de 1997.
- ^ a b Harry Keen; JH Fukker; G Menzinger (19 de julio de 1997). "Cierre anticipado del ensayo europeo Pimagedine" . The Lancet . Métricas PlumX. 350 (9072): 214–215. doi : 10.1016 / S0140-6736 (97) 26029-0 . PMID 9250200 . S2CID 54316555 .
- ^ Barbara Marsh (3 de enero de 1998). "Nueva consigna de biotecnología: asociación" . Los Angeles Times . Consultado el 17 de agosto de 2017 .
- ^ "Alteon puede soltar Pimagedine en NIDDM" . La carta farmacéutica . 19 de marzo de 1998 . Consultado el 17 de agosto de 2017 .
- ^ "Las acciones de Alteon se desploman en los malos resultados de la prueba de Pimagedine" . Fuente de San Diego. 16 de noviembre de 1998 . Consultado el 17 de agosto de 2017 .
- ^ http://business.globe24h.com/sec/001/06/060000/0000060271.shtml [ enlace muerto ]
- ^ "Pimagedine de Alteon falla el criterio de valoración principal" . La carta farmacéutica. 12 de abril de 1999 . Consultado el 17 de agosto de 2017 .
- ^ https://www.sec.gov/Archives/edgar/data/878903/0000893220-00-000381.txt
- ^ https://www.sec.gov/Archives/edgar/data/878903/000089322001000240/0000893220-01-000240.txt
- ^ https://www.sec.gov/Archives/edgar/data/878903/000089322002000222/0000893220-02-000222.txt
- ^ https://www.sec.gov/Archives/edgar/data/878903/000089322003000272/0000893220-03-000272.txt
- ^ a b c d Güthner, Thomas; Mertschenk, Bernd; Schulz, Bernd (2006), "Guanidina y derivados", Enciclopedia de química industrial de Ullmann , Sociedad Estadounidense del Cáncer, doi : 10.1002 / 14356007.a12_545.pub2 , ISBN 978-3-527-30673-2
- ^ Smith, GBL; Anzelmi, Edward (1 de diciembre de 1935). "Reducción de Nitroguanidina. III. Síntesis de Aminoguanidina1". Revista de la Sociedad Química Estadounidense . 57 (12): 2730. doi : 10.1021 / ja01315a510 . ISSN 0002-7863 .
- ^ Patinkin, Seymour H .; Horwitz, Jerome P .; Lieber, Eugene (1 de febrero de 1955). "La estructura del tetraceno 1,2". Revista de la Sociedad Química Estadounidense . 77 (3): 562–567. doi : 10.1021 / ja01608a014 . ISSN 0002-7863 .