El ARN que interactúa con piwi ( piRNA ) es la clase más grande de pequeñas moléculas de ARN no codificantes expresadas en células animales. [1] [2] [3] piRNAs forman ARN- proteína complejos a través de interacciones con Piwi -subfamily Argonaute proteínas. Estos complejos piRNA están involucrados principalmente en el silenciamiento epigenético y postranscripcional de elementos transponibles y otras transcripciones falsas o derivadas de repeticiones, pero también pueden estar involucrados en la regulación de otros elementos genéticos en las células de la línea germinal . [4] [5] [6]
Los piRNA se crean principalmente a partir de loci que funcionan como trampas de transposones que proporcionan una especie de inmunidad adaptativa mediada por ARN contra las expansiones e invasiones de transposones. [7] Se diferencian de los microARN (miARN) en tamaño (26 a 31 nucleótidos en lugar de 21 a 24 nt), falta de conservación de la secuencia, mayor complejidad e independencia de Dicer para la biogénesis, al menos en animales. [5] [1] [2] (Plant Dcl2 puede desempeñar un papel en la biogénesis de rasi / piRNA). [8] [9]
Los ARN bicatenarios capaces de silenciar elementos repetidos, entonces conocidos como ARN interferente pequeño asociado a repetición (rasiRNA), se propusieron en Drosophila en 2001. [10] En 2008, aún no estaba claro cómo se generan los piRNA, pero se habían sugerido métodos potenciales. , y estaba seguro de que su vía de biogénesis es distinta de la de miRNA y siRNA , mientras que rasiRNA ahora se considera una subespecie de piRNA. [11]
Caracteristicas
Se han identificado piRNA tanto en vertebrados como en invertebrados , y aunque la biogénesis y los modos de acción varían algo entre especies, se conservan varias características. Los piRNA no tienen motivos de estructura secundaria claros , [1] [12] la longitud de un piRNA varía entre especies (de 21 a 31 nucleótidos ), y el sesgo por una uridina 5 ' es común en los piRNA tanto en vertebrados como en invertebrados. Los piRNA en Caenorhabditis elegans tienen una modificación 5 'monofosfato y 3' que actúa para bloquear el oxígeno 2 'o 3'; [13] también se ha confirmado que esto existe en Drosophila melanogaster , [14] pez cebra , [15] ratones , [16] y ratas . [15] Esta modificación 3 'es una 2'-O-metilación; la razón de esta modificación no está clara, pero se ha sugerido que aumenta la estabilidad del piRNA. [15] [17]
Se han descubierto más de 50.000 secuencias de piRNA únicas en ratones y más de 13.000 en D. melanogaster . [18] Se cree que hay muchos cientos de miles de especies diferentes de ARNpi en los mamíferos . [19]
Historia y loci
A principios de la década de 1980, se descubrió que una sola mutación en el genoma de la mosca de la fruta podría activar específicamente todas las copias de un elemento similar a un retrovirus llamado Gypsy en la línea germinal femenina . El lugar de las mutaciones que hicieron "bailar" a estos gitanos se denominó así el locus flamenco . En 2001, Aravin et al. propusieron que el silenciamiento mediado por ARN bicatenario (ds) está implicado en el control de retrotransposones en la línea germinal y en 2003 había surgido la idea de que los vestigios de transposones podrían producir ARNdc necesarios para el silenciamiento de transposones "vivos". [10] La secuenciación del locus flamenco de 200.000 pb fue difícil, ya que resultó estar lleno de fragmentos de elementos transponibles (104 inserciones de 42 transposones diferentes, incluidos varios gitanos), todos orientados en la misma dirección. De hecho, los piRNA se encuentran todos en grupos en todos los genomas animales; estos grupos pueden contener tan solo diez o muchos miles de piRNA que coinciden con diferentes fragmentos de transposones en fase. Esto llevó a la idea en 2007 de que en las líneas germinales se procesa un grupo de piRNA primarios a partir de transcripciones monocatenarias largas codificadas por agrupaciones de piRNA en la orientación opuesta de los transposones, de modo que los piRNA pueden aparearse y complementar las transcripciones codificadas por transposones. provocando así su degradación. Cualquier transposón que aterrice en la orientación correcta en dicho grupo hará que el individuo sea más o menos inmune a ese transposón, y una mutación tan ventajosa se propagará rápidamente a través de la población. Las mutaciones originales en el locus flamenco inhibieron la transcripción de la transcripción maestra, desactivando así este sistema de defensa. [7] [20] [1] [21] [22]
Se conoce un ejemplo histórico de invasión y respuesta de Piwi: el transposón del elemento P invadió un genoma de Drosophila melanogaster a mediados del siglo XX y, a través del mestizaje, en décadas todas las moscas silvestres de la fruta en todo el mundo (aunque no las cepas de laboratorio aisladas reproductivamente) contenían el mismo elemento P. La represión de la actividad adicional del elemento P, que se propaga casi simultáneamente, parece haber ocurrido por la vía del ARN que interactúa con Piwi. [23]
Los grupos de piRNA en genomas ahora pueden detectarse fácilmente mediante métodos bioinformáticos . [24] Mientras que los piRNA de D. melanogaster y vertebrados se han localizado en áreas que carecen de genes codificadores de proteínas , [11] [20] piRNA en C. elegans se han identificado en medio de genes que codifican proteínas. [13]
En los mamíferos, los ARNpi se encuentran tanto en los testículos [25] como en los ovarios , [26] aunque sólo parecen ser necesarios en los machos. [4] En invertebrados, se han detectado piRNA tanto en la línea germinal masculina como en la femenina . [15] [19]
A nivel celular, se han encontrado piRNA tanto en el núcleo como en el citoplasma , lo que sugiere que las vías de piRNA pueden funcionar en ambas áreas [11] y, por lo tanto, pueden tener múltiples efectos. [27]
Clasificación
Hay al menos tres subfamilias Argonaute (Ago) que se han encontrado en eucariotas . A diferencia de la subfamilia Ago, que está presente en animales, plantas y levaduras de fisión, la subfamilia Piwi solo se ha encontrado en animales. [28] Se ha observado rasiRNA en Drosophila y algunos eucariotas unicelulares, pero no se ha determinado su presencia en mamíferos, a diferencia del piRNA que se ha observado en muchas especies de invertebrados y vertebrados, incluidos los mamíferos; [29] sin embargo, dado que las proteínas que se asocian con rasiRNA se encuentran tanto en vertebrados como en invertebrados, es posible que exista rasiRNA activo y aún no se haya observado en otros animales. Se han observado rasiRNAs en Schizosaccharomyces pombe , una especie de levadura, así como en algunas plantas, ninguna de las cuales se ha observado que contenga la subfamilia Piwi de proteínas Argonaute. [8] Se ha observado que tanto el ARNi rasi como el ARNpi están ligados a la madre, pero más específicamente es la subfamilia de la proteína Piwi la que está ligada a la madre y, por lo tanto, conduce a la observación de que el ARNi rasi y el ARNpi están ligados a la madre. [ aclaración necesaria ] [30]
Biogénesis
La biogénesis de los piRNA aún no se comprende completamente, aunque se han propuesto posibles mecanismos. Los piRNA muestran un sesgo de hebra significativo, es decir, se derivan de una hebra de ADN solamente, [1] y esto puede indicar que son el producto de moléculas precursoras de hebra única larga. [2] Se sugiere que una vía de procesamiento primaria sea la única vía utilizada para producir ARNpi de paquiteno; en este mecanismo, los precursores de piRNA se transcriben dando como resultado piRNA con tendencia a apuntar a las uridinas 5 ' . [31] [32] También se propone un mecanismo de "Ping Pong" en el que los piRNA primarios reconocen sus objetivos complementarios y provocan el reclutamiento de proteínas piwi . Esto da como resultado la escisión del transcrito en un punto a diez nucleótidos del extremo 5 'del piRNA primario, produciendo el piRNA secundario. [32] Estos piRNA secundarios están dirigidos a secuencias que poseen una adenina en la décima posición. [31] Dado que el piRNA involucrado en el ciclo de ping pong dirige sus ataques sobre las transcripciones de transposones, el ciclo de ping pong actúa solo a nivel de transcripción . [22] Uno o ambos de estos mecanismos pueden estar actuando en diferentes especies ; C. elegans , por ejemplo, tiene piRNA, pero no parece utilizar el mecanismo de ping pong en absoluto. [19]
Un número significativo de piRNAs identificados en el pez cebra y D. melanogaster contienen adenina en su décima posición, [11] y esto se ha interpretado como una posible evidencia de un mecanismo biosintético conservado en todas las especies. [17] Se han identificado firmas de ping-pong en animales muy primitivos como esponjas y cnidarios, lo que apunta a la existencia del ciclo de ping-pong ya en las primeras ramas de los metazoos. [33]
Ping pong
La vía piRNA Ping-Pong se propuso por primera vez a partir de estudios en Drosophila donde el piRNA asociado con las dos proteínas citoplasmáticas Piwi, Aubergine (Aub) y Argonaute-3 (Ago3) exhibió una alta frecuencia de complementariedad de secuencia sobre exactamente 10 nucleótidos en su 5 ' termina. [32] [34] Esta relación se conoce como la "firma ping-pong" y también se observa en piRNA asociado de proteínas Mili y Miwi2 aisladas de testículos de ratón. La función propuesta de Ping-Pong en Drosophila o en ratón aún no se comprende, pero una de las principales hipótesis es que la interacción entre Aub y Ago3 permite un refinamiento cíclico de piRNA que se adapta mejor a las secuencias de transposones activos de destino. Los piRNA de Aub son principalmente antisentido para transcripciones de elementos transponibles y se cree que son el factor principal en la selección de transcripciones deletéreas a través de la complementariedad. Por el contrario, las secuencias de ARNi de Ago3 son predominantemente de orientación sentido a transcripciones de elementos transponibles y se derivan del producto de la escisión Aub del ARNm del transposón. Como tal, el piRNA de Ago3 carece de la capacidad de apuntar directamente a las transcripciones de elementos transponibles. Por lo tanto, se propuso que Ago3 piRNA guíe la producción de piRNA que se cargan en Aub dirigiéndose a las transcripciones de grupos de piRNA recién exportados. Varias líneas de evidencia apoyan el efecto de Ago3 en la producción de Aub piRNA, en particular al examinar el repertorio de piRNA en ovarios de Drosophila que son mutantes para Ago3 y la proteína de dominio Tudor Kumo / Qin. [35] [36]
El mecanismo molecular que sustenta al ping-pong probablemente involucra varios factores asociados a la ruta del piRNA. Se informó que Qin coordina la carga de Ago3 con piRNA, además de interactuar con Aub y Ago3. [36] Sin embargo, también se demostró que la proteína Tudor krimper ( A1ZAC4 ) interactúa tanto con Aub como con Ago3 a través de sus dominios Tudor, mientras que también se une a sí misma a través de su dominio Krimper N-terminal. [37] Específicamente, Krimper interactúa con Ago3 en su estado de piRNA descargado, mientras que su interacción con Aub depende de la dimetilación simétrica de los residuos de arginina en la región N-terminal de Aub. [37] [38] En las células germinales de Silkmoth, se propuso que la proteína Vasa coordina el mecanismo de ping-pong de Silkmoth Aub (Siwi) y Ago3. [39]
Es probable que el mecanismo de Ping-Pong esté coordinado principalmente por Krimper, pero factores como Kumo / Qin y Vasa, además de otros factores, tienen funciones necesarias en el mecanismo de Ping-Pong.
Fase de piRNA
La ruta del piRNA de Drosophila se puede separar en dos ramas: la rama citoplasmática que consta de Aub y Ago3 que operan el mecanismo de Ping-Pong, y la rama nuclear, que pertenece al silenciamiento co-transcripcional de loci genómicos por Piwi en el núcleo. A través de estrategias complementarias, dos estudios muestran que la escisión del objetivo Aub y Ago3 desencadena la carga 'en fase' de piRNA en Piwi. [40] [41] La fase comienza con el direccionamiento y escisión de un objetivo complementario por Aub o Ago3 asociado con un piRNA "respondedor". Una vez escindida, la transcripción dirigida se procesa posteriormente mediante un mecanismo que se cree que requiere la endonucleasa asociada a mitocondrias, Zucchini, que conduce a la carga de la proteína Piwi con fragmentos secuenciales de la transcripción dirigida. De esta manera, la secuencia de ARNi del "respondedor" de Aub o Ago3 escinde una diana complementaria que luego se corta a intervalos periódicos de aproximadamente 27 nucleótidos que se cargan secuencialmente en la proteína Piwi. Una vez cargado con piRNA, Piwi entra en el núcleo de la célula germinal para silenciar transcripcionalmente las transcripciones nacientes con complementariedad con su guía piRNA. [42] Actualmente se desconoce si la fase se produce en otros organismos.
Función
La amplia variación en las secuencias de piRNA y la función piwi entre especies contribuye a la dificultad de establecer la funcionalidad de los piRNA. [43] Sin embargo, al igual que otros ARN pequeños , se cree que los piARN están involucrados en el silenciamiento de genes , [1] específicamente en el silenciamiento de transposones . [44] La mayoría de los piRNA son antisentido de las secuencias de transposones, [22] lo que sugiere que los transposones son objetivos de los piRNA. En los mamíferos, parece que la actividad de los piRNA en el silenciamiento de transposones es más importante durante el desarrollo del embrión , [31] y tanto en C. elegans como en humanos, los piRNA son necesarios para la espermatogénesis . [43]
Silenciamiento de ARN
piRNA tiene un papel en el silenciamiento de ARN a través de la formación de un complejo de silenciamiento inducido por ARN (RISC). Los piRNA interactúan con las proteínas piwi que forman parte de una familia de proteínas llamadas Argonautes . Estos son activos en los testículos de mamíferos y son necesarios para las células germinales y las células madre desarrollo en invertebrados . Se ha descubierto que tres proteínas de la subfamilia piwi, MIWI, MIWI2 y MILI, son esenciales para la espermatogénesis en ratones. Los piRNA dirigen las proteínas piwi a sus objetivos de transposón. [31] Una disminución o ausencia de la expresión del gen PIWI se correlaciona con un aumento de la expresión de transposones. [11] [31] Los transposones tienen un alto potencial de causar efectos deletéreos en sus huéspedes [21] y, de hecho, se ha descubierto que las mutaciones en las vías del piRNA reducen la fertilidad en D. melanogaster . [20] Además, se cree que el piRNA y el RNA de interferencia pequeño endógeno (endo-siRNA) pueden tener una funcionalidad comparable e incluso redundante en el control de transposones en ovocitos de mamíferos . [22]
Los piRNA parecen afectar a metiltransferasas particulares que realizan las metilaciones necesarias para reconocer y silenciar los transposones, [31] pero esta relación no se comprende bien.
Efectos epigenéticos
Los piRNA pueden transmitirse por vía materna, [15] y, según la investigación en D. melanogaster , los piRNA pueden estar implicados en efectos epigenéticos derivados de la madre . [20] La actividad de piRNA específicos en el proceso epigenético también requiere interacciones entre las proteínas piwi y HP1a, así como otros factores. [18]
Proteínas accesorias de la vía piRNA
Las pantallas genéticas que examinan los defectos de fertilidad identificaron una serie de proteínas que no son Argonautes del clado Piwi, pero que producen los mismos fenotipos de esterilidad que los mutantes Piwi.
Proteínas del dominio Tudor de Drosophila
Muchos factores necesarios para la ruta piRNA en Drosophila contienen dominios Tudor que se sabe que se unen a residuos de arginina dimetilados simétricamente (sDMA) presentes en motivos de metilación de proteínas Piwi. Las proteínas de piwi están dimetiladas simétricamente por el complejo de metilosoma PRMT5, que consta de Valois (MEP50) y Capsulèen (dart5; PRMT5). [45] [46]
- Tudor (Tud)
- Qin / Kumo
- Husillo-E (SpnE)
- Krimper
- Tejas (Tej)
- Vreteno (Vret)
- Papi
- Yb ( fs (1) Yb )
- Hermano de Yb (BoYB)
- Hermana de Yb (SoYB)
Proteínas de la vía del ARNi de Drosophila no Tudor
- Vasa
- Vorágine (Mael)
Proteínas de la vía del ARNpi nuclear de Drosophila
- Rinoceronte (HP1D)
- Punto muerto
- Cortar
- SetDB1 (sin huevo)
- SuVar3–9
Investigación
Se han logrado importantes avances en el estudio de piRNA gracias al uso de técnicas de secuenciación de próxima generación , como Solexa, 454 y la secuenciación de plataforma Illumina . Estas técnicas permiten el análisis de poblaciones de ARN altamente complejas y heterogéneas como piRNA. Debido a su pequeño tamaño, la expresión y amplificación de ARN pequeños puede ser un desafío, por lo que se han desarrollado métodos especializados basados en PCR en respuesta a esta dificultad. [47] [48] Sin embargo, la investigación también ha revelado que varios piRNA anotados pueden ser falsos positivos; por ejemplo, se consideró que la mayoría de los piRNA que se expresaban en tejidos somáticos no gonadales derivaban de fragmentos de RNA no codificantes. [49]
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Otras lecturas
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enlaces externos
- PingPongPro : un software para encontrar firmas de ping-pong y actividad de ciclo de ping-pong
- piRNA Bank : un recurso web sobre piRNA clasificados y agrupados
- proTRAC : un software para la detección, visualización y análisis probabilísticos de grupos de ARNpi
- clúster piRNA - base de datos