Las protegrinas son pequeños péptidos que contienen 16-18 residuos de aminoácidos. Las protegrinas se descubrieron por primera vez en leucocitos porcinos y se encontró que tenían actividad antimicrobiana contra bacterias , hongos y algunos virus envueltos . [1] La composición de aminoácidos de las protegrinas contiene seis residuos de arginina cargados positivamente y cuatro residuos de cisteína . [2] Su estructura secundaria se clasifica como péptidos antimicrobianos de hoja β ricos en cisteína., AMP, que muestran una similitud de secuencia limitada con ciertas defensinas y taquiplesinas . En solución, los péptidos se pliegan para formar una hebra β antiparalela con la estructura estabilizada por dos puentes de cisteína formados entre los cuatro residuos de cisteína. [3] Estudios recientes sugieren que las protegrinas pueden unirse al lipopolisacárido , una propiedad que puede ayudarlas a insertarse en las membranas de las bacterias gramnegativas y permeabilizarlas. [4]
Identificadores | |
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Símbolo | N / A |
Superfamilia OPM | 203 |
Proteína OPM | 1pg1 |
Estructura
Hay cinco protegrinas porcinas conocidas, PG-1 a PG-5. [5] Tres se identificaron bioquímicamente y el resto se dedujo de secuencias de ADN. [6]
![](http://wikiimg.tojsiabtv.com/wikipedia/commons/thumb/8/8b/Protegrin_structures.png/300px-Protegrin_structures.png)
Las protegrinas se sintetizan a partir de genes quadiripartitos como precursores de 147 a 149 aminoácidos con una propiedad similar a la catelina. [5] [7] La secuencia de proteínas es similar a ciertas prodefensinas y taquiplesinas, péptidos antibióticos derivados del cangrejo herradura. [1] La protegrina-1 que consta de 18 aminoácidos, seis de los cuales son residuos de arginina, forma dos hojas β antiparalelas con un giro β. A la proteína 2 le faltan dos aminoácidos carboxi terminales. Entonces, Protegrin-2 es más corto que Protegrin-1 y tiene una carga menos positiva. Protegrin-3 sustituye una glicina por una arginina en la posición 4 y también tiene una carga positiva menos. La proteína 4 sustituye una valina por una fenilalanina en la posición 14 y las secuencias son diferentes en el giro β. Esta diferencia hace que la protegrina-4 sea menos polar que otras y menos cargada positivamente. Protegrin-5 sustituye una prolina por una arginina con una carga menos positiva. [5]
Mecanismo de acción
La proteína-1 induce la rotura de la membrana al formar un poro / canal que conduce a la muerte celular. [8] [9] Esta habilidad depende de su estructura secundaria. [10] Forma una estructura oligomérica en la membrana que crea un poro. Dos formas de autoasociación de protegrina-1 en una hoja β dimérica, una hoja β antiparalela con una asociación de giro próximo a la cola o una hoja β paralela con una asociación giro próximo a giro, [ 11] fueron sugeridos. La actividad se puede restaurar estabilizando la estructura del péptido con los dos enlaces disulfuro. [12] La interacción con las membranas depende de la composición de lípidos de la membrana [13] y la naturaleza catiónica de la protegrina-1 se adapta a la característica anfipática que está relacionada con la interacción de la membrana. [9] La inserción de Protegrin-1 en la capa de lípidos da como resultado el desorden del empaquetamiento de lípidos en la ruptura de la membrana. [13]
Actividad antimicrobiana
Las protegrinas son altamente microbicidas contra Candida albicans , [14] Escherichia coli , [15] Listeria monocytogenes , Neisseria gonorrhoeae , [16] y los viriones del virus de la inmunodeficiencia humana in vitro en condiciones que imitan la tonicidad del medio extracelular. [1] [5] [17] Se cree que el mecanismo de esta actividad microbicida implica la rotura de la membrana, similar a muchos otros péptidos antibióticos [5] [18]
Miméticos como antibióticos
Protegrina-1 (PG-1) peptidomiméticos desarrollados por Polyphor AG y la Universidad de Zurich se basan en el uso de la horquilla beta -stabilizing D-Pro-L-Pro plantilla que promueven una horquilla beta estructura de bucle conocer en PG-I. Las bibliotecas de péptidos cíclicos completamente sintéticos de esta plantilla peptidomimética produjeron compuestos que tenían una actividad antimicrobiana como la de PG-1 pero con una actividad hemolítica reducida en los glóbulos rojos humanos. [19] Las rondas iterativas de síntesis y optimización llevaron al candidato clínico específico de pseudomonas Murepavadin que completó con éxito las pruebas clínicas de fase II en pacientes hospitalarios con infecciones pulmonares potencialmente mortales por Pseudomonas . [20]
Referencias
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