Un peptidomimético es una pequeña cadena similar a una proteína diseñada para imitar un péptido . [1] Por lo general, surgen de la modificación de un péptido existente o del diseño de sistemas similares que imitan péptidos, como peptoides y péptidos β . Independientemente del enfoque, la estructura química alterada está diseñada para ajustar ventajosamente las propiedades moleculares como la estabilidad o la actividad biológica . Esto puede tener un papel en el desarrollo de compuestos similares a fármacos a partir de péptidos existentes. Estas modificaciones implican cambios en el péptido que no se producirán de forma natural (como la alteración de la columna vertebral y la incorporación de aminoácidos no naturales). Basándose en su similitud con el péptido precursor, los peptidomiméticos se pueden agrupar en cuatro clases (A - D) donde A presenta más similitudes y D menos. Las clases A y B involucran andamios similares a péptidos, mientras que las clases C y D incluyen moléculas pequeñas (Figura 1). [2]
Péptidos
Foldamers
Péptidos D
Un péptido D es una pequeña secuencia de D-aminoácidos . Dado que los ribosomas son específicos de los L-aminoácidos, los péptidos D rara vez se encuentran de forma natural en los organismos y no se digieren o degradan fácilmente. Los peptidomiméticos de péptido D son péptidos D diseñados para imitar los péptidos L naturales que comúnmente tienen propiedades terapéuticas.
Propiedades de los péptidos D
Cuando se colocan en un disolvente no quiral como el agua, los péptidos D, así como las proteínas D del polipéptido más grande, tienen propiedades similares pero reflejadas a los péptidos L y proteínas L con secuencias idénticas. Si una proteína L no requiere una Chaperona o un cofactor estructural para plegarse, su proteína enantiómera D debe tener una conformación de imagen especular con respecto a la proteína L (Figura 2). Una enzima D debería actuar sobre sustratos de quiralidad inversa en comparación con la enzima L con la misma secuencia. De manera similar, si un péptido L se une a una proteína L, sus contrapartes del péptido D y la proteína D deberían unirse entre sí de manera simétrica. [3]
Los péptidos D también tienen propiedades que los hacen atractivos como fármacos. Los péptidos D son menos susceptibles de degradarse en el estómago o en el interior de las células por proteólisis . Por lo tanto, los fármacos de péptido D pueden tomarse por vía oral y son eficaces durante un período de tiempo más prolongado. Los péptidos D son fáciles de sintetizar en comparación con muchos otros fármacos. En algunos casos, los péptidos D pueden tener una respuesta inmunogénica baja . [4]
Métodos para diseñar péptidos D
Diseño Ret
Un péptido L tiene tres secuencias análogas (Figura 3) construidas a partir de aminoácidos L y D: el enantiómero D o péptido inverso con la misma secuencia, pero compuesto por D-aminoácidos y una conformación en espejo; el retropéptido, que consta de la misma secuencia de L aminoácidos pero en orden inverso; y el péptido retro-inverso o D-retro-enantiómero, que consta de D-aminoácidos en la secuencia inversa. [5] [6]
Mientras que el péptido L y su enantiómero D son estructuras espejo el uno del otro, el retropéptido L es la imagen especular del péptido D-retro-inverso. Por otro lado, el péptido L y el péptido D-retro-inverso comparten una disposición similar de cadenas laterales, aunque sus grupos carboxilo y amino apuntan en direcciones opuestas. Para péptidos pequeños que no dependen de una estructura secundaria para unirse, es probable que un péptido L y su péptido D-retro-inverso tengan una afinidad de unión similar con una proteína L diana.
Pantalla de fagos de imagen especular
La presentación de fagos es una técnica para seleccionar grandes bibliotecas de péptidos para la unión a una proteína diana. En la presentación de fagos, la secuencia de ADN que codifica el fármaco-péptido potencial se fusiona con el gen de la cubierta proteica de los bacteriófagos y se introduce en un vector. Puede introducirse diversidad en el péptido mediante mutagénesis . A continuación, las proteínas que recubren los péptidos se expresan y purifican, y se aplican a una superficie de proteínas objetivo inmovilizadas. A continuación, se lava la superficie para eliminar los péptidos que no se unen, mientras que se eluyen los péptidos que se unen restantes. [7]
La visualización de fagos en imagen especular es un método similar que se puede utilizar para seleccionar grandes bibliotecas de péptidos D que se unen a proteínas L diana. Más precisamente, dado que los péptidos D no se pueden expresar en bacteriófagos, la visualización de fagos de imagen especular detecta los péptidos L que se unen a proteínas D inmovilizadas que se sintetizan previamente químicamente . Debido a las propiedades espejo de los péptidos D, el enantiómero D de un péptido L que se une a una proteína D se unirá a la proteína L.
La visualización de fagos de imagen especular, sin embargo, tiene dos desventajas en comparación con la visualización de fagos. Las proteínas D diana deben sintetizarse químicamente, lo que normalmente es un proceso caro y que requiere mucho tiempo. Además, la proteína diana no debe requerir un cofactor o una chaperona para plegarse, de lo contrario, la proteína D sintetizada químicamente no se plegará a la estructura espejo diana.
Similitud estructural
El péptido con estructura secundaria no puede ser imitado por su retro-inverso, ya que la vinculación en el orden inverso rompe muchas interacciones de la columna vertebral esenciales para la estructura secundaria. [8] Un enfoque para imitar estos péptidos es buscar estructuras similares (cadenas laterales) en una copia reflejada del Protein Data Bank para los elementos estructurados, y luego vincular las secciones mediante versiones retroinversas de los bucles que se encuentran en la proteína original. . [9]
Pequeñas moléculas
Ejemplos de
Se han utilizado enfoques peptidomiméticos para diseñar pequeñas moléculas que matan selectivamente las células cancerosas, un enfoque conocido como quimioterapia dirigida , al inducir la muerte celular programada mediante un proceso llamado apoptosis . Los dos ejemplos siguientes imitan proteínas implicadas en interacciones proteína-proteína clave que reactivan la vía apoptótica en el cáncer, pero lo hacen mediante distintos mecanismos.
En 2004, Walensky y colaboradores informaron sobre un péptido de hélice alfa estabilizado que imita las proteínas proapoptóticas solo de BH3, como BID y BAD . [10] Esta molécula fue diseñada para estabilizar la estructura helicoidal nativa formando un macrociclo entre las cadenas laterales que no participan en la unión. Este proceso, denominado grapado de péptidos , utiliza aminoácidos no naturales para facilitar la macrociclación mediante metátesis de olefinas de cierre de anillo . [11] En este caso, se identificó una hélice BH3 grapada que activa específicamente la vía apoptótica mitocondrial al antagonizar el secuestro de proteínas solo BH3 por proteínas antiapoptóticas (por ejemplo, Bcl-2 , ver también inductores intrínsecos y extrínsecos de la apoptosis) . Esta molécula suprimió el crecimiento de la leucemia humana en un modelo de xenoinjerto de ratón . [10]
También en 2004, Harran y colaboradores informaron sobre una pequeña molécula dimérica que imita a la proteína proapoptótica Smac (ver regulación mitocondrial en apoptosis). [12] Esta molécula imita el motivo lineal N-terminal Ala-Val-Pro-Ile. Excepcionalmente, la estructura dimérica de este peptidomimético condujo a un marcado aumento de la actividad sobre un monómero análogo. Esta cooperatividad de unión resulta de la capacidad de la molécula para imitar también la estructura homodimérica de Smac, que es funcionalmente importante para reactivar caspasas. [13] Los miméticos de Smac de este tipo pueden sensibilizar una serie de células cancerosas de pulmón de células no pequeñas a la quimioterapia convencional (por ejemplo , gemcitabina , vinorelbina ) tanto in vitro como en modelos de xenoinjerto de ratón. [14]
Los heterociclos se utilizan a menudo para imitar el enlace amida de los péptidos. Los tiazoles, por ejemplo, se encuentran en péptidos naturales y los investigadores los utilizan para imitar el enlace amida del péptido. [15]
Ver también
- Apoptosis
- Péptido beta
- Cáncer
- Polímero de péptido hecho clic
- Depsipéptido
- Código genético ampliado
- Foldamers
- Aminoácidos no proteinogénicos
Referencias
- ^ Marshall GR, Ballante F (septiembre de 2017). "Supuestos limitantes en el diseño de peptidomiméticos". Investigación en desarrollo de fármacos . 78 (6): 245-267. doi : 10.1002 / ddr.21406 . PMID 28875546 . S2CID 5730986 .
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Otras lecturas
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