La fluoxetina , que se vende con las marcas Prozac y Sarafem, entre otras, es un antidepresivo de la clase de los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS). [2] Se utiliza para el tratamiento del trastorno depresivo mayor , el trastorno obsesivo compulsivo (TOC), la bulimia nerviosa , el trastorno de pánico y el trastorno disfórico premenstrual . [2] También está aprobado para el tratamiento del trastorno depresivo mayor en adolescentes y niños de 8 años o más. [6] También se ha utilizado para tratar la eyaculación precoz.. [2] La fluoxetina se toma por vía oral . [2]
Datos clinicos | |
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Pronunciación | / F l u ɒ k s ə t i n / |
Nombres comerciales | Prozac, Sarafem, Adofen, otros |
AHFS / Drugs.com | Monografía |
MedlinePlus | a689006 |
Datos de licencia |
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Categoría de embarazo |
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Responsabilidad por adicción | Ninguno [1] |
Vías de administración | Oral |
Clase de droga | Inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina (ISRS) [2] |
Código ATC | |
Estatus legal | |
Estatus legal | |
Datos farmacocinéticos | |
Biodisponibilidad | 60–80% [2] |
Enlace proteico | 94–95% [3] |
Metabolismo | Hígado (en su mayoría mediado por CYP2D6 ) [4] |
Metabolitos | norfluoxetina, desmetilfluoxetina |
Vida media de eliminación | 1-3 días (aguda) 4-6 días (crónica) [4] [5] |
Excreción | Orina (80%), heces (15%) [4] [5] |
Identificadores | |
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Número CAS |
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PubChem CID | |
IUPHAR / BPS |
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DrugBank |
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ChemSpider |
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UNII |
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KEGG |
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CHEBI |
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CHEMBL |
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Tablero CompTox ( EPA ) |
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Tarjeta de información ECHA | 100.125.370 |
Datos químicos y físicos | |
Fórmula | C 17 H 18 F 3 N O |
Masa molar | 309,332 g · mol −1 |
Modelo 3D ( JSmol ) |
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Quiralidad | Mezcla racémica |
Punto de fusion | 179 a 182 ° C (354 a 360 ° F) |
Punto de ebullición | 395 ° C (743 ° F) |
solubilidad en agua | 14 |
Sonrisas
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InChI
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(verificar) |
Los efectos secundarios comunes incluyen indigestión, dificultad para dormir, disfunción sexual, pérdida del apetito, sequedad de boca y sarpullido. Los efectos secundarios graves incluyen síndrome serotoninérgico , manía , convulsiones , un mayor riesgo de comportamiento suicida en personas menores de 25 años y un mayor riesgo de hemorragia. [2] Es menos probable que ocurra el síndrome de discontinuación con fluoxetina que con otros antidepresivos, pero aún ocurre en muchos casos. La fluoxetina tomada durante el embarazo se asocia con un aumento significativo de defectos cardíacos congénitos en los recién nacidos. [7] [8] Se ha sugerido que la terapia con fluoxetina se puede continuar durante la lactancia si se usó durante el embarazo o si otros antidepresivos fueron ineficaces. [9] Se desconoce su mecanismo de acción, pero algunos plantean la hipótesis de que está relacionado con la actividad de la serotonina en el cerebro.
La fluoxetina fue descubierta por Eli Lilly and Company en 1972 y entró en uso médico en 1986. [10] Está en la Lista de Medicamentos Esenciales de la Organización Mundial de la Salud . [11] Está disponible como medicamento genérico . [2] En 2018, fue el 23º medicamento recetado con más frecuencia en los Estados Unidos, con más de 25 millones de recetas. [12] [13] Lilly también comercializa fluoxetina en una combinación de dosis fija con olanzapina como olanzapina / fluoxetina (Symbyax). [14]
Usos médicos
La fluoxetina se usa con frecuencia para tratar el trastorno depresivo mayor , el trastorno obsesivo compulsivo (TOC), el trastorno de estrés postraumático (TEPT), la bulimia nerviosa , el trastorno de pánico , el trastorno disfórico premenstrual y la tricotilomanía . [15] [16] [17] [18] También se ha utilizado para la cataplejía , la obesidad y la dependencia del alcohol , [19] así como para el trastorno por atracón . [20] La fluoxetina parece ser ineficaz para el trastorno de ansiedad social . [21] Los estudios no apoyan un beneficio en los niños con autismo , aunque hay evidencia tentativa de su beneficio en el autismo adulto. [22] [23] [24] [25]
Depresión
La eficacia de la fluoxetina para el tratamiento agudo y de mantenimiento del trastorno depresivo mayor en adultos, así como en niños y adolescentes (de 8 a 18 años) se estableció en múltiples ensayos clínicos. [26] Además de ser eficaz para la depresión en ensayos controlados doble ciego de 6 semanas de duración, la fluoxetina fue mejor que el placebo para la prevención de la recurrencia de la depresión, cuando los pacientes, que originalmente respondieron a la fluoxetina, fueron tratados durante 38 semanas más. . La eficacia de la fluoxetina para la depresión geriátrica y pediátrica también se demostró en ensayos controlados con placebo. [26]
La fluoxetina es tan eficaz como los antidepresivos tricíclicos, pero se tolera mejor. Es menos eficaz que la sertralina , la mirtazapina y la venlafaxina . [27] Según un análisis en red de ensayos clínicos, la fluoxetina puede pertenecer al grupo de antidepresivos menos eficaces; sin embargo, su aceptabilidad es mayor que la de cualquier otro antidepresivo, excepto la agomelatina . [28]
Desorden obsesivo compulsivo
La eficacia de la fluoxetina en el tratamiento del trastorno obsesivo compulsivo (TOC) se demostró en dos ensayos clínicos multicéntricos aleatorizados de fase III . Los resultados combinados de estos ensayos demostraron que el 47% de los que completaron el tratamiento con la dosis más alta "mejoraron mucho" o "mejoraron mucho" después de 13 semanas de tratamiento, en comparación con el 11% en el grupo de placebo del ensayo. [3] La Academia Estadounidense de Psiquiatría Infantil y Adolescente afirma que los ISRS , incluida la fluoxetina, deben usarse como terapia de primera línea en niños, junto con la terapia cognitivo-conductual (TCC), para el tratamiento del TOC de moderado a grave. [29]
Trastorno de pánico
La eficacia de la fluoxetina en el tratamiento del trastorno de pánico se demostró en dos ensayos clínicos multicéntricos de fase III aleatorizados de 12 semanas que incluyeron pacientes diagnosticados con trastorno de pánico, con o sin agorafobia . En el primer ensayo, el 42% de los sujetos del grupo tratado con fluoxetina no sufrieron ataques de pánico al final del estudio, frente al 28% del grupo de placebo. En el segundo ensayo, el 62% de los pacientes tratados con fluoxetina estaban libres de ataques de pánico al final del estudio, frente al 44% en el grupo de placebo. [3]
Bulimia nerviosa
Una revisión sistemática de 2011 analizó siete ensayos que compararon la fluoxetina con un placebo en el tratamiento de la bulimia nerviosa , seis de los cuales encontraron una reducción estadísticamente significativa de síntomas como los vómitos y los atracones. [30] Sin embargo, no se observaron diferencias entre los brazos de tratamiento cuando se comparó la fluoxetina y la psicoterapia con la psicoterapia sola.
Trastorno disfórico premenstrual
La fluoxetina se usa para tratar el trastorno disfórico premenstrual , una afección en la que las personas presentan síntomas afectivos y somáticos mensualmente durante la fase lútea de la menstruación. [31] [32] La ingesta de 20 mg / d de fluoxetina puede ser eficaz para tratar el TDPM, [33] [34] aunque también se han recetado de forma eficaz dosis de 10 mg / d. [35] [36]
Agresión impulsiva
La fluoxetina se considera un medicamento de primera línea para el tratamiento de la agresión impulsiva de baja intensidad. [37] La fluoxetina redujo el comportamiento agresivo de baja intensidad en pacientes con trastorno agresivo intermitente y trastorno límite de la personalidad . [37] [38] [39] La fluoxetina también redujo los actos de violencia doméstica en alcohólicos con antecedentes de tal comportamiento. [40]
Poblaciones especiales
En niños y adolescentes, la fluoxetina es el antidepresivo de elección debido a la evidencia provisional que favorece su eficacia y tolerabilidad. [41] [42] Durante el embarazo, la fluoxetina es considerada un fármaco de categoría C por la Administración de Drogas y Alimentos de EE. UU . (FDA). La evidencia que respalda un mayor riesgo de malformaciones fetales importantes como resultado de la exposición a fluoxetina es limitada, aunque la Agencia Reguladora de Medicamentos y Productos Sanitarios (MHRA) del Reino Unido ha advertido a los prescriptores y pacientes sobre la posibilidad de exposición a fluoxetina en el primer trimestre (durante la organogénesis, formación de los órganos fetales) para provocar un ligero aumento del riesgo de malformaciones cardíacas congénitas en el recién nacido. [43] [44] [45] Además, en un estudio se observó una asociación entre el uso de fluoxetina durante el primer trimestre y un mayor riesgo de malformaciones fetales menores. [44]
Sin embargo, una revisión sistemática y un metaanálisis de 21 estudios, publicados en el Journal of Obstetrics and Gynecology Canada , concluyó que "el aparente aumento del riesgo de malformaciones cardíacas fetales asociadas con el uso materno de fluoxetina se ha demostrado recientemente también en mujeres deprimidas que diferían La terapia con ISRS durante el embarazo y, por lo tanto, probablemente refleja un sesgo de verificación. En general, las mujeres que reciben tratamiento con fluoxetina durante el primer trimestre del embarazo no parecen tener un mayor riesgo de malformaciones fetales importantes ". [46]
Según la FDA, los bebés expuestos a los ISRS al final del embarazo pueden tener un mayor riesgo de hipertensión pulmonar persistente del recién nacido . Los datos limitados apoyan este riesgo, pero la FDA recomienda a los médicos que consideren reducir gradualmente los ISRS como la fluoxetina durante el tercer trimestre. [3] Una revisión de 2009 recomendó que la fluoxetina no sea un ISRS de primera línea durante la lactancia, afirmando: "La fluoxetina debe considerarse como un ISRS menos preferido para las madres que amamantan, particularmente con los recién nacidos, y en aquellas madres que consumieron fluoxetina durante la gestación. " [47] La sertralina es a menudo el ISRS preferido durante el embarazo debido a la exposición fetal relativamente mínima observada y su perfil de seguridad durante la lactancia. [48]
Efectos adversos
Los efectos secundarios observados en personas tratadas con fluoxetina en ensayos clínicos con una incidencia> 5% y al menos dos veces más comunes en personas tratadas con fluoxetina en comparación con aquellas que recibieron una pastilla de placebo incluyen sueños anormales , eyaculación anormal , anorexia, ansiedad, astenia , diarrea. , sequedad de boca, dispepsia , síndrome gripal , impotencia , insomnio , disminución de la libido , náuseas, nerviosismo, faringitis , erupción cutánea, sinusitis , somnolencia , sudoración, temblor , vasodilatación y bostezos . [49] La fluoxetina se considera el más estimulante de los ISRS (es decir, es más propenso a causar insomnio y agitación). [50] También parece ser el más propenso de los ISRS a producir reacciones dermatológicas (p. Ej., Urticaria (urticaria), erupción cutánea, picazón, etc.). [44]
Disfunción sexual
La disfunción sexual, incluida la pérdida de la libido, la anorgasmia , la falta de lubricación vaginal y la disfunción eréctil , son algunos de los efectos adversos más comunes del tratamiento con fluoxetina y otros ISRS. Si bien los primeros ensayos clínicos sugirieron una tasa relativamente baja de disfunción sexual, los estudios más recientes en los que el investigador indaga activamente sobre los problemas sexuales sugieren que la incidencia es> 70%. [51] El 11 de junio de 2019, el Comité de Evaluación de Riesgos de Farmacovigilancia de la Agencia Europea de Medicamentos concluyó que existe una posible asociación causal entre el uso de ISRS y la disfunción sexual de larga duración que persiste a pesar de la interrupción de los ISRS, incluida la fluoxetina, y que las etiquetas de estos medicamentos deben actualizarse para incluir una advertencia. [52] [53]
Síndrome de discontinuación
La vida media más larga de la fluoxetina hace que sea menos común desarrollar el síndrome de interrupción después de la interrupción del tratamiento, especialmente en comparación con los antidepresivos con vidas medias más cortas como la paroxetina . [54] [55] Si bien se recomiendan reducciones graduales de la dosis con antidepresivos con semividas más cortas , es posible que no sea necesario disminuirlo con fluoxetina. [56]
El embarazo
La exposición a los antidepresivos (incluida la fluoxetina) se asocia con una duración media más corta del embarazo (en tres días), un mayor riesgo de parto prematuro (en un 55%), un menor peso al nacer (en 75 g) y puntuaciones de Apgar más bajas (en <0,4 puntos) . [57] [58] Hay un aumento del 30-36% en los defectos cardíacos congénitos entre los niños cuyas madres recibieron fluoxetina durante el embarazo, [7] [8] con el uso de fluoxetina en el primer trimestre asociado con un aumento del 38-65% en el corazón septal defectos . [59] [7]
Suicidio
En 2007, la FDA requirió que todos los antidepresivos llevaran una advertencia de recuadro negro que indicara que los antidepresivos aumentan el riesgo de suicidio en personas menores de 25 años . [60] Esta advertencia se basa en análisis estadísticos realizados por dos grupos independientes de expertos de la FDA que encontraron un 2- aumento de la ideación y el comportamiento suicida en niños y adolescentes, y aumento de 1,5 veces de la tendencia al suicidio en el grupo de edad de 18 a 24 años. La tendencia al suicidio disminuyó ligeramente para los mayores de 24 años y estadísticamente significativamente menor en el grupo de 65 años o más. [61] [62] [63] Este análisis fue criticado por Donald Klein , quien señaló que el suicidio, es decir, la ideación y el comportamiento suicidas, no es necesariamente un buen marcador sustituto del suicidio consumado, y aún es posible, aunque no probado, que Los antidepresivos pueden prevenir el suicidio real al tiempo que aumentan las tendencias suicidas. [64]
Hay menos datos sobre la fluoxetina que sobre los antidepresivos en su conjunto. Para el análisis anterior sobre el nivel de antidepresivos, la FDA tuvo que combinar los resultados de 295 ensayos de 11 antidepresivos para indicaciones psiquiátricas para obtener resultados estadísticamente significativos . Considerado por separado, el uso de fluoxetina en niños aumentó las probabilidades de suicidio en un 50%, [65] y en los adultos disminuyó las probabilidades de suicidio en aproximadamente un 30%. [62] [63] De manera similar, el análisis realizado por la MHRA del Reino Unido encontró un aumento del 50% en las probabilidades de eventos relacionados con el suicidio, sin alcanzar significación estadística, en los niños y adolescentes que recibieron fluoxetina en comparación con los que recibieron placebo. Según los datos de la MHRA, para los adultos, la fluoxetina no cambió la tasa de autolesiones y disminuyó estadísticamente significativamente la ideación suicida en un 50%. [66] [67]
Prolongación del intervalo QT
La fluoxetina puede afectar las corrientes eléctricas que utilizan las células del músculo cardíaco para coordinar su contracción, específicamente las corrientes de potasio I a e I Ks que repolarizan el potencial de acción cardíaco . [68] En determinadas circunstancias, esto puede llevar a la prolongación del intervalo QT , una medición realizada en un electrocardiograma que refleja cuánto tarda el corazón en recargarse eléctricamente después de cada latido. Cuando la fluoxetina se toma junto con otros medicamentos que prolongan el intervalo QT, o por personas con susceptibilidad al síndrome de QT largo , existe un pequeño riesgo de ritmos cardíacos anormales potencialmente letales como Torsades de Pointes . [69] A partir de 2019, el sitio de referencia de medicamentos CredibleMeds enumera la fluoxetina como causa de un riesgo condicional de arritmias . [70]
Sobredosis
En caso de sobredosis, los efectos adversos más frecuentes incluyen: [71]
Efectos sobre el sistema nervioso
| Efectos gastrointestinales
| Otros efectos
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Interacciones
Las contraindicaciones incluyen tratamiento previo (en las últimas 5 a 6 semanas, según la dosis) [72] [73] con IMAO como fenelzina y tranilcipromina , debido a la posibilidad de síndrome serotoninérgico . [4] También debe evitarse su uso en personas con hipersensibilidad conocida a la fluoxetina o cualquiera de los demás ingredientes de la formulación utilizada. [4] También se desaconseja su uso en aquellos que reciben simultáneamente pimozida o tioridazina . [4]
En algunos casos, se desaconseja el uso de medicamentos para la tos y el resfriado que contienen dextrometorfano con fluoxetina, debido al aumento de los niveles de serotonina de la fluoxetina, así como al hecho de que la fluoxetina es un inhibidor del citocromo P450 2D6 , lo que hace que el dextrometorfano no se metabolice de manera normal. tasa, aumentando así el riesgo de síndrome serotoninérgico y otros posibles efectos secundarios del dextrometorfano. [74]
Los pacientes que toman anticoagulantes o AINE S deben tener cuidado al tomar fluoxetina u otros ISRS, ya que a veces pueden aumentar los efectos anticoagulantes de estos medicamentos. [75]
La fluoxetina y la norfluoxetina inhiben muchas isoenzimas del sistema del citocromo P450 que participan en el metabolismo de los fármacos . Ambos son inhibidores potentes de CYP2D6 (que también es la principal enzima responsable de su metabolismo) y CYP2C19 , e inhibidores leves a moderados de CYP2B6 y CYP2C9 . [76] [77] In vivo , la fluoxetina y la norfluoxetina no afectan significativamente la actividad de CYP1A2 y CYP3A4 . [76] También inhiben la actividad de la glicoproteína P , un tipo de proteína de transporte de membrana que desempeña un papel importante en el transporte y el metabolismo de los fármacos y, por lo tanto, los sustratos de la glicoproteína P como la loperamida pueden potenciar sus efectos centrales. [78] Este efecto extenso en las vías del cuerpo para el metabolismo de los fármacos crea la posibilidad de interacciones con muchos fármacos de uso común. [78] [79]
También debe evitarse su uso en quienes reciben otros fármacos serotoninérgicos como inhibidores de la monoaminooxidasa , antidepresivos tricíclicos , metanfetamina , anfetamina , MDMA , triptanos , buspirona , inhibidores de la recaptación de serotonina-noradrenalina y otros ISRS debido a la posibilidad de que el síndrome de serotonina se desarrolle como un resultado. [4]
También existe la posibilidad de interacción con fármacos altamente unidos a proteínas debido al potencial de la fluoxetina para desplazar dichos fármacos del plasma o viceversa, aumentando así las concentraciones séricas de fluoxetina o del agente causante. [4]
Farmacología
Objetivo molecular | Fluoxetina | Norfluoxetina |
---|---|---|
SERT | 1 | 19 |
NETO | 660 | 2700 |
DAT | 4180 | 420 |
5-HT 2A | 200 | 300 |
5-HT 2B | 5000 | 5100 |
5-HT 2C | 72,6 | 91,2 |
α 1 | 3000 | 3900 |
M 1 | 870 | 1200 |
M 2 | 2700 | 4600 |
M 3 | 1000 | 760 |
M 4 | 2900 | 2600 |
M 5 | 2700 | 2200 |
H 1 | 3250 | 10000 |
Las entradas con este color indican una K inferior i Bound. |
Farmacodinámica
La fluoxetina es un inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina (ISRS) y no inhibe apreciablemente la recaptación de noradrenalina y dopamina a dosis terapéuticas. Sin embargo, retrasa la recaptación de serotonina, lo que hace que la serotonina persista más tiempo cuando se libera. Se ha demostrado que grandes dosis en ratas inducen un aumento significativo de noradrenalina y dopamina sinápticas. [82] [83] [84] [85] Por lo tanto, la dopamina y la noradrenalina pueden contribuir a la acción antidepresiva de la fluoxetina en humanos en dosis supraterapéuticas (60 a 80 mg). [84] [86] Este efecto puede estar mediado por los receptores 5HT 2C , que son inhibidos por concentraciones más altas de fluoxetina. [87]
La fluoxetina aumenta la concentración de alopregnanolona circulante , un potente modulador alostérico positivo para el receptor GABA A , en el cerebro. [85] [88] La norfluoxetina , un metabolito activo primario de la fluoxetina, produce un efecto similar sobre los niveles de alopregnanolona en el cerebro de los ratones. [85] Además, tanto la fluoxetina como la norfluoxetina son tales moduladores, acciones que pueden ser clínicamente relevantes. [89]
Además, se ha encontrado fluoxetina para actuar como un agonista de la σ 1 receptor , con una potencia mayor que la de citalopram pero menor que la de la fluvoxamina . Sin embargo, el significado de esta propiedad no está completamente claro. [90] [91] La fluoxetina también funciona como un bloqueador de canales de anoctamina 1 , un canal de cloruro activado por calcio . [92] [93] Un número de otros canales iónicos , incluyendo los receptores de acetilcolina nicotínicos y 5-HT 3 receptores , son conocidos también para ser inhibido a concentraciones similares. [89]
Se ha demostrado que la fluoxetina inhibe la esfingomielinasa ácida , un regulador clave de los niveles de ceramida que deriva la ceramida de la esfingomielina . [94] [95]
Mecanismo de acción
La fluoxetina produce un efecto antidepresivo al inhibir la recaptación de serotonina en la sinapsis al unirse a la bomba de recaptación en la membrana neuronal [96] para aumentar la disponibilidad de serotonina y mejorar la neurotransmisión. [97] La norfluoxetina y la desmetilfluoxetina son metabolitos de la fluoxetina y también actúan como inhibidores de la recaptación de serotonina, lo que aumenta la duración de la acción del fármaco. [98] [96]
Farmacocinética
La biodisponibilidad de la fluoxetina es relativamente alta (72%) y las concentraciones plasmáticas máximas se alcanzan en seis a ocho horas. Se une en gran medida a las proteínas plasmáticas, principalmente a la albúmina y la glucoproteína α 1 . [4] La fluoxetina se metaboliza en el hígado por isoenzimas del sistema del citocromo P450 , incluido el CYP2D6 . [99] La función de CYP2D6 en el metabolismo de la fluoxetina puede ser clínicamente importante, ya que existe una gran variabilidad genética en la función de esta enzima entre las personas. CYP2D6 es responsable de convertir la fluoxetina en su único metabolito activo, norfluoxetina . [100] Ambos fármacos también son potentes inhibidores de CYP2D6. [101]
La eliminación extremadamente lenta de fluoxetina y su metabolito activo norfluoxetina del cuerpo lo distingue de otros antidepresivos. Con el tiempo, la fluoxetina y la norfluoxetina inhiben su propio metabolismo, por lo que la vida media de eliminación de la fluoxetina aumenta de 1 a 3 días, después de una dosis única, a 4 a 6 días, después de un uso prolongado. [4] De manera similar, la vida media de la norfluoxetina es más larga (16 días) después de un uso prolongado. [99] [102] [103] Por lo tanto, la concentración del fármaco y su metabolito activo en la sangre continúa aumentando durante las primeras semanas de tratamiento, y su concentración constante en la sangre se alcanza solo después de cuatro semanas. [104] [105] Además, la concentración cerebral de fluoxetina y sus metabolitos sigue aumentando durante al menos las primeras cinco semanas de tratamiento. [106] El beneficio total de la dosis actual que recibe un paciente no se obtiene durante al menos un mes después de la ingestión. Por ejemplo, en un estudio de 6 semanas, el tiempo medio para lograr una respuesta constante fue de 29 días. [104] Asimismo, la excreción completa del fármaco puede llevar varias semanas. Durante la primera semana después de la interrupción del tratamiento, la concentración cerebral de fluoxetina disminuye solo en un 50%, [106] El nivel en sangre de norfluoxetina cuatro semanas después de la interrupción del tratamiento es aproximadamente el 80% del nivel registrado al final de la primera semana de tratamiento, y , siete semanas después de la interrupción, la norfluoxetina todavía es detectable en la sangre. [102]
Medición en fluidos corporales
La fluoxetina y la norfluoxetina se pueden cuantificar en sangre, plasma o suero para monitorear la terapia, confirmar un diagnóstico de intoxicación en una persona hospitalizada o ayudar en una investigación médica de muerte. Las concentraciones de fluoxetina en sangre o plasma suelen oscilar entre 50 y 500 μg / L en las personas que toman el fármaco por sus efectos antidepresivos, entre 900 y 3000 μg / L en los supervivientes de una sobredosis aguda y entre 1000 y 7000 μg / L en las víctimas de una sobredosis mortal. . Las concentraciones de norfluoxetina son aproximadamente iguales a las del fármaco original durante la terapia crónica, pero pueden ser sustancialmente menores después de una sobredosis aguda, ya que se requieren al menos 1 a 2 semanas para que el metabolito alcance el equilibrio. [107] [108] [109]
Uso
En 2010, se surtieron más de 24,4 millones de recetas de fluoxetina genérica en los Estados Unidos, [110] lo que lo convierte en el tercer antidepresivo más recetado después de la sertralina y el citalopram . [110] En 2011, se surtieron 6 millones de recetas de fluoxetina en el Reino Unido. [111]
Historia
El trabajo que finalmente condujo al descubrimiento de la fluoxetina comenzó en Eli Lilly and Company en 1970 como una colaboración entre Bryan Molloy y Robert Rathbun. En ese momento se sabía que el antihistamínico difenhidramina muestra algunas propiedades similares a los antidepresivos. Se tomó como punto de partida 3-fenoxi-3-fenilpropilamina, un compuesto estructuralmente similar a la difenhidramina, y Molloy sintetizó una serie de docenas de sus derivados. [112] Con la esperanza de encontrar un derivado que inhiba solo la recaptación de serotonina , un científico de Eli Lilly, David T. Wong , propuso volver a probar la serie para la recaptación in vitro de serotonina, norepinefrina y dopamina . Esta prueba, realizada por Jong-Sir Horng en mayo de 1972, [112] mostró que el compuesto más tarde denominado fluoxetina es el inhibidor más potente y selectivo de la recaptación de serotonina de la serie. [113] Wong publicó el primer artículo sobre fluoxetina en 1974. [113] Un año después, se le dio el nombre químico oficial de fluoxetina y Eli Lilly and Company le dio el nombre comercial de Prozac. En febrero de 1977, Dista Products Company, una división de Eli Lilly & Company, presentó una solicitud de fármaco nuevo en investigación a la Administración de Drogas y Alimentos de los Estados Unidos (FDA) para la fluoxetina. [114]
La fluoxetina apareció en el mercado belga en 1986. [115] En los Estados Unidos, la FDA dio su aprobación final en diciembre de 1987, [116] y un mes después, Eli Lilly comenzó a comercializar Prozac; las ventas anuales en los EE. UU. alcanzaron los $ 350 millones en un año. [114] Las ventas mundiales alcanzaron finalmente un pico de 2.600 millones de dólares al año. [117]
Lilly probó varias estrategias de extensión de la línea de productos , incluidas las formulaciones de liberación prolongada y el pago de ensayos clínicos para probar la eficacia y seguridad de la fluoxetina en el trastorno disfórico premenstrual y cambiar el nombre de la fluoxetina para esa indicación como "Sarafem" después de que fuera aprobada por la FDA en 2000, a continuación la recomendación de un comité asesor en 1999. [118] [119] [120] La invención del uso de fluoxetina para tratar el PMDD fue realizada por Richard Wurtman en el MIT; la patente fue licenciada a su startup, Interneuron, que a su vez la vendió a Lilly. [121]
Para defender sus ingresos de Prozac de la competencia de genéricos, Lilly también libró una batalla multimillonaria de cinco años en los tribunales con la compañía de genéricos Barr Pharmaceuticals para proteger sus patentes de fluoxetina, y perdió los casos de sus patentes de extensión de línea, además de las para Sarafem, la apertura de fluoxetina a los fabricantes de genéricos a partir de 2001. [122] Cuando la patente de Lilly expiró en agosto de 2001, [123] la competencia de medicamentos genéricos redujo las ventas de fluoxetina de Lilly en un 70% en dos meses. [118]
En 2000, un banco de inversión había proyectado que las ventas anuales de Sarafem podrían alcanzar los 250 millones de dólares anuales. [124] Las ventas de Sarafem alcanzaron alrededor de $ 85 millones / año en 2002, y ese año Lilly vendió sus activos relacionados con el medicamento por $ 295 millones a Galen Holdings, una pequeña compañía farmacéutica irlandesa especializada en dermatología y salud de la mujer que tenía una fuerza de ventas. asignado a las oficinas de los ginecólogos; Los analistas consideraron que el trato era sensato ya que las ventas anuales de Sarafem marcaron una diferencia financiera importante para Galen, pero no para Lilly. [125] [126]
Llevar Sarafem al mercado dañó la reputación de Lilly en algunos sectores. La categoría diagnóstica de PMDD fue controvertida desde que se propuso por primera vez en 1987, y se ha criticado el papel de Lilly al retenerlo en el apéndice del DSM-IV-TR , cuyas discusiones se iniciaron en 1998. [124] Lilly fue criticada por inventar una enfermedad para ganar dinero, [124] y por no innovar, sino simplemente por buscar formas de seguir ganando dinero con los medicamentos existentes. [127] También fue criticado por la FDA y grupos preocupados por la salud de la mujer por comercializar Sarafem de manera demasiado agresiva cuando se lanzó por primera vez; la campaña incluyó un comercial de televisión que presentaba a una mujer acosada en la tienda de comestibles que se pregunta si tiene PMDD. [128]
sociedad y Cultura
Pilotos de aerolíneas estadounidenses
A partir del 5 de abril de 2010, la fluoxetina se convirtió en uno de los cuatro medicamentos antidepresivos que la FAA permitió a los pilotos con la autorización de un médico forense de aviación . Los otros antidepresivos permitidos son sertralina (Zoloft), citalopram (Celexa) y escitalopram (Lexapro). [129] Estos cuatro siguen siendo los únicos antidepresivos permitidos por la FAA al 2 de diciembre de 2016.[árbitro][130]
La sertralina, el citalopram y el escitalopram son los únicos antidepresivos permitidos para la certificación médica de la EASA , a partir de enero de 2019. [131] [132]
Efectos ambientales
Se ha detectado fluoxetina en ecosistemas acuáticos, especialmente en América del Norte. [133] Existe un creciente cuerpo de investigación que aborda los efectos de la exposición a la fluoxetina (entre otros ISRS) en especies acuáticas no objetivo. [134] [135] [136] [137]
En 2003, uno de los primeros estudios abordó en detalle los efectos potenciales de la fluoxetina en la fauna acuática; Esta investigación concluyó que la exposición a concentraciones ambientales presentaba poco riesgo para los sistemas acuáticos si se aplicaba un enfoque de cociente de peligrosidad a la evaluación de riesgos. [136] Sin embargo, también declararon la necesidad de realizar más investigaciones que aborden las consecuencias subletales de la fluoxetina, centrándose específicamente en la sensibilidad de las especies de estudio, las respuestas conductuales y los puntos finales modulados por el sistema de la serotonina . [136]
Desde 2003, varios estudios han informado de los efectos inducidos por la fluoxetina en varios criterios de valoración fisiológicos y conductuales, que inducen un comportamiento antidepredador, [138] [139] [140] la reproducción, [141] [142] y la búsqueda de alimento [143] [144 ] a concentraciones detectadas en el campo o por debajo de ellas. Sin embargo, una revisión de 2014 sobre la ecotoxicología de la fluoxetina concluyó que, en ese momento, no se podía llegar a un consenso sobre la capacidad de las dosis ambientalmente realistas para afectar el comportamiento de la vida silvestre. [135]
Política
Durante la campaña de 1990 para gobernador de Florida , se reveló que uno de los candidatos, Lawton Chiles , tenía depresión y había vuelto a tomar fluoxetina, lo que llevó a sus oponentes políticos a cuestionar su aptitud para desempeñarse como gobernador. [145]
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enlaces externos
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