La pirimetamina , que se vende bajo la marca Daraprim entre otros, es un medicamento que se usa con leucovorina para tratar las enfermedades parasitarias, la toxoplasmosis y la cistoisosporiasis . [3] [4] También se utiliza con la dapsona como una opción de segunda línea para evitar Pneumocystis carinii neumonía en personas con VIH / SIDA . [3] Anteriormente se usaba para la malaria, pero ya no se recomienda debido a la resistencia. [3] La pirimetamina se toma por vía oral . [3]
Datos clinicos | |
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Pronunciación | / ˌ p ɪr ɪ m ɛ theta ə m ɪ n / |
Nombres comerciales | Daraprim, otros |
AHFS / Drugs.com | Monografía |
MedlinePlus | a601050 |
Datos de licencia |
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Categoría de embarazo |
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Vías de administración | Oral |
Código ATC | |
Estatus legal | |
Estatus legal | |
Datos farmacocinéticos | |
Biodisponibilidad | bien absorbido |
Enlace proteico | 87% |
Metabolismo | Hígado |
Vida media de eliminación | 96 horas |
Excreción | Riñón |
Identificadores | |
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Número CAS | |
PubChem CID | |
IUPHAR / BPS | |
DrugBank | |
ChemSpider | |
UNII | |
KEGG | |
CHEBI | |
CHEMBL | |
Ligando PDB | |
Tablero CompTox ( EPA ) | |
Tarjeta de información ECHA | 100.000.331 |
Datos químicos y físicos | |
Fórmula | C 12 H 13 Cl N 4 |
Masa molar | 248,71 g · mol −1 |
Modelo 3D ( JSmol ) | |
Punto de fusion | 233 a 234 ° C (451 a 453 ° F) |
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(verificar) |
Los efectos secundarios comunes incluyen malestar gastrointestinal, reacciones alérgicas graves y supresión de la médula ósea . [3] No debe ser utilizado por personas con deficiencia de folato que ha resultado en anemia . [3] Existe la preocupación de que pueda aumentar el riesgo de cáncer. [3] Si bien se usa ocasionalmente durante el embarazo, no está claro si la pirimetamina es segura para el bebé. [1] La pirimetamina se clasifica como un antagonista del ácido fólico . [3] Actúa inhibiendo el metabolismo del ácido fólico y, por lo tanto, la producción de ADN . [3]
La pirimetamina fue descubierta en 1952 y entró en uso médico en 1953. [3] [5] Está en la Lista de Medicamentos Esenciales de la Organización Mundial de la Salud, los medicamentos más seguros y eficaces necesarios en un sistema de salud . [6] En los Estados Unidos en 2015, Turing Pharmaceuticals fue criticado por aumentar el precio 50 veces, de 13,50 dólares a 750 dólares por tableta [7], un costo de 75.000 dólares por un curso de tratamiento informado en un hospital. [8] Fue aprobado como genérico en los Estados Unidos en febrero de 2020. [9]
Usos médicos
La pirimetamina generalmente se administra con una sulfonamida y ácido folínico . [10]
Se utiliza para el tratamiento de la toxoplasmosis, la actinomicosis y la isosporiasis , y para el tratamiento y la prevención de la neumonía por Pneumocystis jirovecii . [3]
Toxoplasmosis
La pirimetamina también se usa en combinación con sulfadiazina para tratar la toxoplasmosis activa . Los dos fármacos se unen a las mismas dianas enzimáticas que los fármacos trimetoprima y sulfametoxazol - dihidrofolato reductasa y dihidropteroato sintasa, respectivamente. [ cita requerida ]
La pirimetamina también se ha utilizado en varios ensayos para tratar la retinocoroiditis . [11]
Consideración de embarazo
La pirimetamina está etiquetada como categoría C de embarazo en los Estados Unidos. [1] [12] Hasta la fecha, no se dispone de pruebas suficientes sobre sus riesgos durante el embarazo o sus efectos en el feto. [12] [13]
Malaria
Es principalmente activo contra Plasmodium falciparum , pero también contra Plasmodium vivax . [14] Debido a la aparición de cepas de P. falciparum resistentes a la pirimetamina, en la actualidad rara vez se usa pirimetamina sola. En combinación con una sulfonamida de acción prolongada como la sulfadiazina , se usó ampliamente, como en Fansidar , aunque la resistencia a esta combinación está aumentando. [14]
Contraindicaciones
La pirimetamina está contraindicada en personas con anemia por deficiencia de folato . [10]
Efectos secundarios
Cuando se utilizan dosis más altas, como en el tratamiento de la toxoplasmosis, la pirimetamina puede provocar síntomas gastrointestinales como náuseas, vómitos, glositis , anorexia y diarrea. [13] [15] También se observa una erupción, que puede ser indicativa de una reacción de hipersensibilidad, particularmente en combinación con sulfonamidas. [13] Los efectos sobre el sistema nervioso central incluyen ataxia, temblores y convulsiones. [15] También pueden ocurrir efectos secundarios hematológicos como trombocitopenia , leucopenia y anemia. [15]
Interacciones
Otros agentes antifolatos como el metotrexato y la trimetoprima pueden potenciar las acciones antifolato de la pirimetamina, lo que conduce a una posible deficiencia de folato, anemia y otras discrasias sanguíneas . [10]
Mecanismo de acción
La pirimetamina interfiere con la regeneración del ácido tetrahidrofólico a partir del dihidrofolato al inhibir competitivamente la enzima dihidrofolato reductasa . [16] El ácido tetrahidrofólico es esencial para la síntesis de ADN y ARN en muchas especies, incluidos los protozoos. [16] También se ha encontrado que reduce la expresión de SOD1 , una proteína clave involucrada en la esclerosis lateral amiotrófica. [17] [18]
Otros medicamentos
La pirimetamina generalmente se administra con ácido folínico y sulfadiazina. [12]
- Las sulfonamidas (por ejemplo, sulfadiazina ) inhiben la dihidropteroato sintetasa , una enzima que participa en la síntesis de ácido fólico a partir del ácido para-aminobenzoico . Por lo tanto, las sulfonamidas funcionan sinérgicamente con la pirimetamina al bloquear una enzima diferente necesaria para la síntesis de ácido fólico.
- El ácido folínico (leucovorina) es un derivado del ácido fólico convertido en tetrahidrofolato , la forma principal activa del ácido fólico, in vivo , sin depender de la dihidrofolato reductasa. El ácido folínico reduce los efectos secundarios relacionados con la deficiencia de folato en el paciente.
Mecanismo de resistencia
La resistencia a la pirimetamina está muy extendida. Las mutaciones en el gen de la malaria para la dihidrofolato reductasa pueden reducir su eficacia. [19] Estas mutaciones disminuyen la afinidad de unión entre pirimetamina y dihidrofolato reductasa a través de la pérdida de enlaces de hidrógeno y las interacciones estéricas . [20]
Historia
La científica estadounidense ganadora del Premio Nobel Gertrude Elion desarrolló el medicamento en Burroughs-Wellcome (ahora parte de GlaxoSmithKline) para combatir la malaria. [21] La pirimetamina ha estado disponible desde 1953. [22] En 2010, GlaxoSmithKline vendió los derechos de comercialización de Daraprim a CorePharma. Impax Laboratories intentó comprar CorePharma en 2014 y completó la adquisición, incluida Daraprim, en marzo de 2015. [23] En agosto de 2015, Turing Pharmaceuticals compró los derechos . [24] Posteriormente, Turing se hizo famoso por una controversia sobre el alza de precios cuando elevó el precio de una dosis del medicamento en el mercado estadounidense de 13,50 dólares a 750 dólares, un aumento del 5.500%. [25]
Disponibilidad y precio
Estados Unidos
En los Estados Unidos, en 2015, con la adquisición por parte de Turing Pharmaceuticals de los derechos de comercialización de las tabletas de Daraprim en Estados Unidos, [26] Daraprim se convirtió en un artículo de farmacia especializada y de fuente única, y el precio se incrementó. [27] El costo de un curso mensual para una persona con una dosis de 75 mg aumentó a alrededor de $ 75,000 / mes en un hospital, o $ 750 por tableta. [28]
Los pacientes ambulatorios ya no podían obtener el medicamento en una farmacia comunitaria, sino solo a través de una única farmacia de dispensación, Walgreens Specialty Pharmacy, y las instituciones ya no podían realizar pedidos a su mayorista general, sino que tenían que abrir una cuenta con el programa Daraprim Direct. [27] [29] Las presentaciones de Retrophin , una empresa anteriormente dirigida por Martin Shkreli , director ejecutivo de Turing, de la que Turing adquirió los derechos de Daraprim, sugirió que un sistema de distribución cerrado podría evitar que los competidores genéricos obtengan legalmente los medicamentos para los estudios de bioequivalencia. requerido para la aprobación de la FDA de un medicamento genérico. [29]
Shkreli defendió el alza de precios diciendo: "Si hubiera una empresa que vendiera un Aston Martin al precio de una bicicleta, y nosotros compramos esa empresa y le pedimos que le cobremos los precios de Toyota, no creo que eso deba ser una crimen." [30] [31] Como resultado de la reacción violenta, Shkreli contrató a una empresa de relaciones públicas en crisis para ayudar a explicar el movimiento de su fondo. [32] Turing Pharmaceuticals anunció el 24 de noviembre de 2015, "que después de todo no reduciría el precio de lista de ese medicamento", pero ofrecería programas de asistencia al paciente. [33] El periodista del New York Times , Andrew Pollack, señaló que estos programas "son estándar para las empresas que venden medicamentos a precios extremadamente altos. Permiten que los pacientes obtengan el medicamento al tiempo que imponen la mayor parte de los costos a las compañías de seguros y los contribuyentes". [33]
El aumento de precio fue criticado por grupos de médicos como HIV Medicine Associates y Infectious Diseases Society of America . [34]
En 2016, un grupo de estudiantes de secundaria de Sydney Grammar con el apoyo de la Universidad de Sydney preparó pirimetamina como una ilustración de que la síntesis es comparativamente fácil y el aumento de precios injustificable. Su equipo produjo 3.7 g por US $ 20, lo que habría valido entre US $ 35,000 y US $ 110,000 en los Estados Unidos en ese momento. [35] Shkreli dijo que los colegiales no eran competencia, probablemente porque los estudios de bioequivalencia necesarios requieren una muestra de la medicación existente proporcionada directamente por la empresa, y no simplemente comprada en una farmacia, que Turing podría negarse a proporcionar. [36] [37] No obstante, el trabajo de los estudiantes apareció en The Guardian [36] y la revista Time , [38] y en ABC Australia , [35] la BBC , [37] y CNN . [39]
El 22 de octubre de 2015, Imprimis Pharmaceuticals anunció que había puesto a disposición formulaciones compuestas y personalizables de pirimetamina y leucovorina en cápsulas para tomar por vía oral a partir de $ 99.00 por una botella de 100 unidades en los Estados Unidos. [40] La pirimetamina fue aprobada como genérico en los Estados Unidos en febrero de 2020. [9]
Otros paises
En la India, más de una docena de fabricantes venden tabletas de pirimetamina y hay disponibles múltiples combinaciones de pirimetamina genérica a un precio que oscila entre 0,04 y 0,10 dólares cada una (3 a 7 rupias). [41] [42] [43] [44]
En el Reino Unido, GSK vende el mismo medicamento a un costo de 20 dólares estadounidenses (13 libras esterlinas) por 30 tabletas (aproximadamente 0,66 dólares cada una). [45]
En Australia, el medicamento está disponible en la mayoría de las farmacias a un costo de US $ 9,35 (A $ 12,99) por 50 tabletas (alrededor de US $ 0,18 cada una). [46]
En Brasil , el medicamento está disponible por R $ 0,07 la pastilla, o alrededor de US $ 0,02. [47]
En Canadá, se informó que el medicamento se suspendió en 2013, pero los hospitales pueden fabricar el medicamento internamente cuando sea necesario. [48] A diciembre de 2015[actualizar], Daraprim importado a Canadá directamente desde GSK UK está disponible en una farmacia en línea por US $ 2,20 por tableta. [49]
En Suiza , el medicamento está disponible por US $ 9,45 (CHF9,05) por 30 tabletas (alrededor de US $ 0,32 por unidad). [50]
Investigar
En 2011, los investigadores descubrieron que la pirimetamina puede aumentar la actividad de la β-hexosaminidasa , lo que potencialmente ralentiza la progresión de la enfermedad de Tay-Sachs de inicio tardío . [51] Se está evaluando en ensayos clínicos como tratamiento para la esclerosis lateral amiotrófica . [52]
Ver también
- Sulfadoxina / pirimetamina
Referencias
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Siguió un intenso escrutinio y, aunque Turing acordó reducir el precio, el medicamento sigue siendo prohibitivamente caro para muchos pacientes. Recientemente, en nuestro hospital, un paciente inmigrante con un nuevo diagnóstico de VIH-SIDA y toxoplasmosis no pudo recibir terapia de primera línea debido al costo: el precio de 100 píldoras era de $ 75,000.
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enlaces externos
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