La piroptosis es una forma altamente inflamatoria de muerte celular lítica programada que ocurre con mayor frecuencia tras la infección con patógenos intracelulares y es probable que forme parte de la respuesta antimicrobiana . Este proceso promueve la eliminación rápida de diversas infecciones bacterianas, virales, fúngicas y protozoarias al eliminar los nichos de replicación intracelular y mejorar las respuestas defensivas del huésped. La piroptosis puede tener lugar en las células inmunitarias y también se informa que ocurre en los queratinocitos y algunas células epiteliales . [1]
El proceso se inicia mediante la formación de un gran complejo supramolecular denominado inflamasoma (también conocido como piroptosoma) ante señales de peligro intracelulares. [2] Inflammasome activa un conjunto diferente de caspasas en comparación con la apoptosis , por ejemplo, caspasa-1/4/5 en humanos y caspasa-11 en ratones. [3] Estas caspasas contribuyen a la maduración y activación de varias citocinas proinflamatorias y proteínas gaseosas formadoras de poros . La formación de poros provoca la ruptura de la membrana celular y la liberación de citocinas, así como varios patrones moleculares asociados al daño (DAMP)moléculas como HMGB-1, ATP y ADN, fuera de la célula. Estas moléculas reclutan más células inmunes y perpetúan aún más la cascada inflamatoria en el tejido. [4] [5]
Sin embargo, en las enfermedades crónicas patógenas, la respuesta inflamatoria no erradica el estímulo primario. Se produce una forma crónica de inflamación que, en última instancia, contribuye al daño tisular. La piroptosis está asociada a enfermedades como el cáncer , la neurodegeneración y las del sistema cardiovascular . Algunos ejemplos de pyroptosis incluyen Salmonella infectados por macrófagos y abortively VIH infectadas con células T cooperadoras . [6] [7] [8]
Descubrimiento
Este tipo de muerte celular programada intrínsecamente proinflamatoria fue denominado piroptosis en 2001 por el Dr. Brad T. Cookson, profesor asociado de microbiología y medicina de laboratorio en la Universidad de Washington . [9] El griego piro se refiere al fuego y ptosis significa caer. El término compuesto de piroptosis puede entenderse como "caída de fuego", que describe el estallido de señales químicas proinflamatorias de la célula moribunda. La piroptosis tiene una morfología y un mecanismo distintos en comparación con los de otras formas de muerte celular. [10] Se ha sugerido que la infección microbiana fue la principal presión evolutiva de esta vía. [11] En 2013, se descubrió la vía no canónica dependiente de la caspasa-11, lo que sugiere que los lipopolisacáridos (LPS) pueden desencadenar piroptosis y respuestas inflamatorias posteriores independientes del receptor tipo toll 4 (TLR4) . [12] En 2015, la gasdermina D (GSDMD) fue identificada como el efector de piroptosis que permeabiliza la membrana celular. [3] [13] En 2021, la estructura de alta resolución del poro GSDMD se resolvió mediante microscopía crioelectrónica (crio-EM). [14]
Características morfológicas
La piroptosis, como forma de muerte celular programada, tiene muchas diferencias morfológicas en comparación con la apoptosis . Tanto la piroptosis como la apoptosis sufren condensación de cromatina , pero durante la apoptosis, el núcleo se rompe en múltiples cuerpos de cromatina; en la piroptosis, el núcleo permanece intacto. [15] En una célula que sufre piroptosis, se forman poros de gasdermina en la membrana plasmática, lo que resulta en la entrada de agua y la lisis celular. [1] [16]
En términos de mecanismo, la piroptosis es activada por caspasas inflamatorias, incluida la caspasa-1/4/5 en humanos y la caspasa-11 en ratones. Las caspasas proapoptóticas, incluida la caspasa-6/7/8/9, no son necesarias para la piroptosis. La activación de la caspasa-3 puede tener lugar tanto en la apoptosis como en la piroptosis. [1] [16]
Aunque tanto la piroptosis como la necroptosis se desencadenan por la formación de poros en la membrana, la piroptosis está más controlada. Las células que se someten a pyroptosis membrana exhiben blebbing y producen protuberancias conocidas como cuerpos pyroptotic, un proceso que no se encuentran en necroptosis. [17] Además, la necroptosis funciona de manera independiente de la caspasa. Se propone que tanto la piroptosis como la necroptosis pueden actuar como sistemas de defensa contra patógenos cuando se bloquean las vías apoptóticas.
Caracteristicas | Apoptosis | Piroptosis | Necroptosis | |
---|---|---|---|---|
Morfología | Lisis celular | NO | SÍ | SÍ |
Hinchazón celular | NO | SÍ | SÍ | |
Formación de poros | NO | SÍ | SÍ | |
Ampollas de membrana | SÍ | SÍ | NO | |
Fragmentación del ADN | SÍ | SÍ | SÍ | |
Núcleo intacto | NO | SÍ | NO | |
Mecanismo | Activación de caspasa-1 | NO | SÍ | NO |
Activación de caspasa-3 | SÍ | SÍ | NO | |
Activación GSDMD | NO | SÍ | NO | |
Salir | Inflamación | NO | SÍ | SÍ |
Muerte celular programada | SÍ | SÍ | NO |
Mecanismo
El sistema inmunológico innato , mediante el uso de receptores de reconocimiento de patrones (PRR) codificados en la línea germinal, puede reconocer una amplia gama de patrones moleculares asociados a patógenos (PAMP) y patrones moleculares asociados a daños (DAMP) tras una infección microbiana. Los ejemplos clásicos de PRR incluyen receptores de tipo toll (TLR) y receptores de tipo NOD (NLR). [18] El reconocimiento de PAMP y DAMP desencadena la formación de inflamasomas complejos de proteínas múltiples , que luego activan las caspasas para iniciar la piroptosis. La vía del inflamasoma puede ser canónica o no canónica; la primera usa inflamasomas activadores de caspasa-1 y la segunda usa otras caspasas. [19]
La vía canónica del inflamasoma
En la vía canónica del inflamasoma, ciertos PRR endógenos reconocen los PAMP y DAMP. Por ejemplo, las proteínas NLR NLRC4 pueden reconocer flagelina y componentes del sistema de secreción de tipo III . [20] NLRP3 es activado por eventos celulares inducidos por diferentes estímulos PAMP y DAMP. [21] Algunas proteínas que no son NLR, como las ausentes en el melanoma 2 (AIM2) y la pirina , también pueden activarse y formar inflamasomas. [19] Además, los PRR no formadores de inflamasomas, como los TLR, NOD1 y NOD2, también desempeñan funciones importantes en la piroptosis. Estos receptores regulan positivamente la expresión de citocinas inflamatorias tales como IFN α / β, factor de necrosis tumoral (TNF) , IL-6 e IL-12 a través de las vías de señalización de NF-κB y MAPK. Además, la pro-IL-1β y la pro-IL-18 se liberan para ser procesadas por la caspasa-1 mediada por cisteína. [22] [23]
Los inflamasomas canónicos contienen principalmente tres componentes: una proteína sensora (PRR), un adaptador ( ASC ) y un efector ( caspasa-1 ). [19] Generalmente, las proteínas NLR formadoras de inflamasomas comparten una estructura similar, varios dominios repetidos ricos en leucina (LRR), un dominio central de oligomerización y unión a nucleótidos (NBD) y un dominio pirina N-terminal (PYD). NLRP3, por ejemplo, recluta la proteína adaptadora de ASC a través de la interacción PYD-PYD. Tanto la pro-caspasa-1 como la ASC contienen un dominio de activación y reclutamiento de caspasa (CARD), y esta interacción CARD-CARD homotípica permite la escisión autocatalítica y el reensamblaje de procaspasa-1 para formar la caspasa-1 activa. [24] Alternativamente, NLRC4 puede reclutar directamente pro-caspasa-1, ya que tiene un dominio CARD en lugar de un dominio pirina. [25]
La caspasa-1 activada es responsable de la escisión de pro-IL-1β y pro-IL-18. Estas citocinas, una vez procesadas, estarán en su forma biológicamente activa listas para ser liberadas de las células huésped. Además, la caspasa-1 también escinde la gasdermina D citosólica (GSDMD) . GSDMD se puede escindir para producir un dominio N-terminal (GSDMD-N) y un dominio C-terminal (GSDMD-C). GSDMD-N puede oligomerizar y formar poros transmembrana que tienen un diámetro interno de 10-14 nm. [26] Los poros permiten la secreción de IL-1β e IL-18 y diversos contenidos citosólicos al espacio extracelular, y también interrumpen el gradiente iónico celular. El aumento resultante de la presión osmótica provoca una afluencia de agua seguida de la hinchazón y el estallido de las células. En particular, GSDMD-N es autoinhibido por el dominio C-terminal de GSDMD antes de la escisión para prevenir la lisis celular en condiciones normales. [27] Además, GSDMD-N solo puede insertarse en la membrana interna con composiciones lipídicas específicas, [28] lo que limita su daño a las células vecinas.
La vía del inflamasoma no canónica
La vía del inflamasoma no canónica se inicia mediante la unión del lipopolisacárido (LPS) de bacterias gramnegativas directamente sobre la caspasa-4/5 en humanos y la caspasa-11 en murinos . La unión de LPS a estas caspasas promueve su oligomerización y activación. [12] Estas caspasas pueden escindir GSDMD para liberar GSDMD-N y desencadenar la piroptosis. Además, un influjo de iones potasio tras la permeabilización de la membrana desencadena la activación de NLRP3, que luego conduce a la formación del inflamasoma NLRP3 y la activación de la caspasa-1. [19] Estos procesos facilitan la escisión de GSDMD y promueven la maduración y liberación de citocinas proinflamatorias.
Vía pirotótica dependiente de caspasa 3
Recientemente se ha propuesto una vía alternativa que vincula la apoptosis y la piroptosis. La caspasa-3, una caspasa ejecutora en la apoptosis, puede escindir la gasdermina E (GSDME) para producir un fragmento N-terminal y un fragmento C-terminal de una manera similar a la escisión de GSDMD. [3] Cuando las células apoptóticas no son eliminadas por los macrófagos, la expresión de GSDME es regulada al alza por p53. Luego, la caspasa-3 activa la GSDME para formar poros en la membrana celular. También se ha descubierto que la GSDME puede permeabilizar las membranas mitocondriales para liberar el citocromo c , que además activa la caspasa-3 y acelera la escisión de la GSDME. [29] Este circuito de retroalimentación positiva asegura que la muerte celular programada se lleve adelante.
Relevancia clínica
La piroptosis actúa como mecanismo de defensa contra la infección al inducir inflamación patológica. La formación de inflamasomas y la actividad de la caspasa-1 determinan el equilibrio entre la resolución de patógenos y la enfermedad.
En una célula sana, la activación de caspasa-1 ayuda a combatir la infección causada por Salmonella y Shigella al introducir la muerte celular para restringir el crecimiento de patógenos. [6] Cuando se detecta la señal de "peligro", las células inactivas se activarán para experimentar piroptosis y producir citocinas inflamatorias IL-1β e IL-18. IL-18 estimulará la producción de IFNγ e iniciará el desarrollo de respuestas T H 1. (Las respuestas T H 1 tienden a liberar citocinas que dirigen una eliminación inmediata del patógeno). [30] La activación celular da como resultado un aumento en los niveles de citocinas, lo que aumentará las consecuencias de la inflamación y esto, a su vez, contribuye al desarrollo de la respuesta adaptativa a medida que avanza la infección. La resolución final eliminará los patógenos.
Por el contrario, la inflamación persistente producirá un exceso de células inmunitarias, lo que es perjudicial. Si los ciclos de amplificación persisten, se producirán trastornos metabólicos , enfermedades autoinflamatorias y daño hepático asociado con la inflamación crónica. [30]
Cáncer
La piroptosis, como muerte celular programada asociada a la inflamación, tiene amplias implicaciones en varios tipos de cáncer. Básicamente, la piroptosis puede destruir células cancerosas e inhibir el desarrollo de tumores en presencia de DAMP endógenos. En algunos casos, GSDMD se puede utilizar como marcador de pronóstico de cánceres. Sin embargo, la producción prolongada de cuerpos inflamatorios puede facilitar la formación de microambientes que favorecen el crecimiento tumoral. [31] Comprender los mecanismos de la piroptosis e identificar las moléculas asociadas a la piroptosis puede ser útil para tratar diferentes tipos de cáncer.
En las células de cáncer gástrico , la presencia de GSDMD puede inhibir los complejos de ciclina A2 / CDK2 , lo que conduce a la detención del ciclo celular y, por lo tanto, inhibe el desarrollo de tumores. Además, la concentración celular de GSDME aumenta cuando las células cancerosas gástricas se tratan con ciertos medicamentos de quimioterapia. GSDME luego activa la caspasa-3 y desencadena la muerte de las células piroptóticas. [dieciséis]
El cáncer de cuello uterino puede ser causado por una infección por el virus del papiloma humano (VPH). La proteína AIM2 puede reconocer el ADN viral en el citoplasma y formar el inflamasoma AIM2, que luego se desencadena por una vía de piroptosis canónica dependiente de la caspasa-1. La infección por VPH provoca la regulación positiva de la proteína sirtuina 1 , que interrumpe el factor de transcripción para AIM2, RelB . La caída de la sirtuína 1 regula al alza la expresión de AIM2 y desencadena la piroptosis. [32]
Trastorno metabólico
El nivel de expresión del inflamasoma NLRP3 y la caspasa-1 tiene una relación directa con la gravedad de varios síndromes metabólicos, como la obesidad y la diabetes mellitus tipo II (DM2) . Esto se debe a que el nivel de producción posterior de IL-1β e IL-18, citocinas que alteran la secreción de insulina , se ve afectado por la actividad de la caspasa-1. Luego, disminuye el nivel de absorción de glucosa y la condición se conoce como resistencia a la insulina . [33] La condición se acelera aún más por la destrucción de las células β pancreáticas inducida por IL-1β . [34]
Criopirinopatías
Una mutación en el gen que codifica los inflamasomas conduce a un grupo de enfermedades autoinflamatorias llamadas criopirinopatías. Este grupo incluye el síndrome de Muckle-Wells , el síndrome autoinflamatorio por frío y el síndrome cutáneo y articular neurológico infantil crónico , todos con síntomas de fiebre súbita e inflamación localizada. [35] El gen mutado en tales casos es el NLRP3, lo que impide la activación del inflamasoma y da como resultado una producción excesiva de IL-1β. Este efecto se conoce como "ganancia de función". [36]
VIH y SIDA
Estudios recientes demuestran que la piroptosis mediada por caspasa-1 impulsa el agotamiento de las células T CD4 y la inflamación por el VIH , [7] [37] [38] dos eventos característicos que impulsan la progresión de la enfermedad del VIH a SIDA . Aunque la piroptosis contribuye a la capacidad del huésped para limitar y eliminar rápidamente la infección eliminando los nichos de replicación intracelular y mejorando las respuestas defensivas mediante la liberación de citocinas proinflamatorias y señales de peligro endógenas, en la inflamación patógena, como la provocada por el VIH-1, esta respuesta beneficiosa sí lo hace. no erradicar el estímulo primario. De hecho, parece crear un círculo vicioso patógeno en el que las células T CD4 que mueren liberan señales inflamatorias que atraen más células a los tejidos linfoides infectados para que mueran y produzcan inflamación crónica y lesión tisular. Puede ser posible romper este ciclo patógeno con inhibidores de caspasa-1 seguros y efectivos. Estos agentes podrían formar una nueva y emocionante terapia 'anti-SIDA' para sujetos infectados por el VIH en la que el tratamiento se dirige al huésped en lugar del virus. Es de destacar que los ratones deficientes en caspasa-1 se desarrollan normalmente, [39] [40] argumentando que la inhibición de esta proteína produciría efectos terapéuticos beneficiosos en lugar de dañinos en pacientes con VIH.
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