TLR4

TLR4
Estructuras disponibles PDB Búsqueda de ortólogos: PDBe RCSB Lista de códigos de identificación de PDB 4G8A , 2Z62 , 2Z63 , 2Z65 , 2Z66 , 3FXI , 3UL7 , 3UL8 , 3UL9 , 3ULA
Identificadores
Alias	TLR4 , ARMD10, CD284, TLR-4, TOLL, receptor 4 de tipo peaje
Identificaciones externas	OMIM : 603030 MGI : 96824 HomoloGene : 41317 GeneCards : TLR4
Ubicación de genes ( humanos ) Chr. Cromosoma 9 (humano) [1] Banda 9q33.1 Comienzo 117.704.175 pb [1] Final 117,724,735 pb [1]
Patrón de expresión de ARN Más datos de expresión de referencia
Ontología de genes Función molecular • actividad del receptor de lipopolisacárido inmune • lipopolisacárido de unión • GO: proteína de unión 0001948 • transmembrana de señalización de la actividad del receptor Componente celular • citoplasma • membrana • perinuclear región del citoplasma • superficie celular • componente integral de la membrana • membrana plasmática • endosoma membrana • intrínseca componente de la membrana plasmática • componente integral de la membrana plasmática • lipopolisacárido receptor complejo • lado externo de la membrana plasmática Proceso biológico • Regulación positiva del proceso biosintético del MHC de clase II • Regulación positiva de la cascada JNK • Vía de señalización del receptor tipo peaje dependiente de TRIF • Respuesta celular al estímulo mecánico • Regulación positiva de la producción de interleucina-8 • Regulación positiva de la cascada ERK1 y ERK2 • T- respuesta inmune de tipo helper 1 • regulación positiva de la activación plaquetaria • regulación positiva de la producción de interleucina-1 • regulación positiva de la cascada MAPK activada por estrés • regulación positiva del ensamblaje del complejo del inflamasoma NLRP3 • regulación positiva de la producción de interleucina-12 • regulación positiva de la producción de interferón-alfa • fosforilación de I-kappaB • regulación positiva del proceso biosintético de la sintasa de óxido nítrico • regulación positiva de la proliferación de células B • respuesta de defensa a la bacteria • regulación positiva de la producción de interleucina-6 • activación de la respuesta inmune innata • regulación positiva de la producción del factor de necrosis tumoral • regulación negativa de la producción del factor de necrosis tumoral • respuesta inmune innata • regulación negativa de la producción de interleucina-17 • I-kappaB cinasa / señalización de NF-kappaB • regulación positiva de la producción de interferón-beta • regulación positiva de la respuesta inflamatoria • toll-like receptor vía 4 de señalización • regulación positiva de la producción de citoquinas de macrófagos • regulación positiva de la interleucina-10 de producción • proceso del sistema inmune • desarrollo de astrocitos • mantenimiento de la estructura del epitelio intestinal • regulación positiva del dominio de oligomerización de unión a nucleótidos que contiene una vía de señalización • respuesta al lipopolisacárido • activación de la actividad MAPK • respuesta celular al ácido lipoteicoico • regulación positiva de la actividad del factor de transcripción NF-kappaB • respuesta inmune • regulación negativa de la producción de interleucina-23 • regulación de la respuesta inflamatoria • regulación positiva de la producción de quimiocinas • vía de señalización mediada por lipopolisacáridos • detección de hongos • regulación positiva del dominio de oligomerización de unión a nucleótidos que contiene 2 vías de señalización • regulación negativa de la producción de interferón-gamma • respuesta a la bacteria • regulación negativa de la diferenciación de osteoclastos • Proliferación de células B involucrada en la respuesta inmune • Regulación positiva del proceso biosintético del óxido nítrico • Regulación negativa de la producción de interleucina-6 • Regulación positiva de la producción de interferón-gamma • Producción de óxido nítrico involucrada en la respuesta inflamatoria • Vía de señalización del receptor tipo peaje dependiente de MyD88 • regulación de la producción de citocinas de células dendríticas • regulación positiva de la expresión génica • regulación negativa de la cascada ERK1 y ERK2 • regulación positiva de la señalización de la quinasa I-kappaB / NF-kappaB • activación de macrófagos • detección de lipopolisacárido • respuesta celular al lipopolisacárido • regulación positiva de la proliferación de linfocitos • regulación positiva de la transcripción por la ARN polimerasa II • Vía de señalización del receptor tipo peaje independiente de MyD88 • transducción de señales • respuesta inflamatoria • GO: 0051636 respuesta de defensa a bacterias Gram-negativas • peaje- Vía de señalización del receptor similar • GO: 0060554, GO: 0060555 necroptosis • Vía de señalización apoptótica • Regulación negativa de la vía de señalización del receptor tipo peaje independiente de MyD88 Fuentes: Amigo / QuickGO
Ortólogos
Especies	Humano	Ratón
Entrez	7099	21898
Ensembl	ENSG00000136869	ENSMUSG00000039005
UniProt	O00206	Q9QUK6
RefSeq (ARNm)	NM_138557 NM_003266 NM_138554 NM_138556	NM_021297
RefSeq (proteína)	NP_003257 NP_612564 NP_612567	NP_067272
Ubicación (UCSC)	Crónicas 9: 117,7 - 117,72 Mb	n / A
Búsqueda en PubMed	[2]	[3]
Wikidata
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El receptor 4 tipo Toll es una proteína que en humanos está codificada por el gen TLR4 . TLR4 es una proteína transmembrana, miembro de la familia de receptores de tipo toll , que pertenece a la familia de receptores de reconocimiento de patrones (PRR). Su activación conduce a una vía de señalización intracelular NF-κB y producción de citocinas inflamatorias que es responsable de activar el sistema inmunológico innato . ^[4]

Es más conocido por reconocer el lipopolisacárido (LPS), un componente presente en muchas bacterias Gram negativas (por ejemplo, Neisseria spp.) Y bacterias Gram positivas seleccionadas . Sus ligandos también incluyen varias proteínas virales, polisacáridos y una variedad de proteínas endógenas como lipoproteínas de baja densidad, beta-defensinas y proteínas de choque térmico. ^[5] El ácido palmítico también es un agonista de TLR4 . ^[6]

TLR4 también se ha designado como CD284 ( grupo de diferenciación 284). El peso molecular de TLR4 es de aproximadamente 95 kDa.

Función

TLR4 es un miembro de la familia de receptores tipo toll (TLR), que juega un papel fundamental en el reconocimiento de patógenos y la activación de la inmunidad innata . Reconocen patrones moleculares asociados a patógenos ( PAMP ) que se expresan en agentes infecciosos y median en la producción de citocinas necesarias para el desarrollo de una inmunidad eficaz. Los TLR están altamente conservados desde las plantas hasta la Drosophila y los humanos y comparten similitudes estructurales y funcionales.

Los distintos TLR exhiben diferentes patrones de expresión. Este receptor se expresa con mayor abundancia en la placenta y en la subpoblación mielomonocítica de leucocitos .

Coopera con LY96 (también denominado MD-2) y CD14 para mediar en los eventos de transducción de señales inducidos por lipopolisacáridos (LPS) ^{[7] que se} encuentran en la mayoría de las bacterias gramnegativas . Las mutaciones en este gen se han asociado con diferencias en la capacidad de respuesta al LPS.

La señalización de TLR4 responde a las señales formando un complejo utilizando un dominio de repetición extracelular rico en leucina (LRR) y un dominio de receptor de interleucina-1 / toll intracelular (TIR). La estimulación con LPS induce una serie de interacciones con varias proteínas accesorias que forman el complejo TLR4 en la superficie celular. El reconocimiento de LPS se inicia mediante una unión de LPS a una proteína LBP . Este complejo LPS-LBP transfiere el LPS a CD14 . CD14 es una proteína de membrana anclada a glicosilfosfatidilinositol que se une al complejo LPS-LBP y facilita la transferencia de LPS a la proteína MD-2., que está asociado con el dominio extracelular de TLR4. La unión de LPS promueve la dimerización de TLR4 / MD-2. Los cambios conformacionales del TLR4 inducen el reclutamiento de proteínas adaptadoras intracelulares que contienen el dominio TIR que es necesario para activar la vía de señalización aguas abajo. ^[8]

Se han encontrado varias variantes de transcripción de este gen, pero el potencial de codificación de proteínas de la mayoría de ellas es incierto. ^[9]

La mayoría de los efectos informados de la señalización de TLR4 en tumores son procarcinógenos principalmente debido a las contribuciones de la señalización de citocinas proinflamatorias (cuya expresión es impulsada por señales mediadas por TLR) al microambiente promotor de tumores. ^[10]

Señalización

Tras el reconocimiento de LPS, los cambios conformacionales en los receptores TLR4 dan como resultado el reclutamiento de dominios TIR intracelulares que contienen moléculas adaptadoras. Estos adaptadores están asociados con el grupo TLR4 a través de interacciones homofílicas entre los dominios TIR. Hay cuatro proteínas adaptadoras involucradas en dos vías principales de señalización intracelular. ^[11]

Vía de señalización del receptor 4 tipo toll. Las líneas grises discontinuas representan asociaciones desconocidas

MyD88 - Camino dependiente

La vía dependiente de MyD88 está regulada por dos proteínas asociadas al adaptador: el gen 88 de respuesta primaria de diferenciación mieloide ( MyD88 ) y la proteína adaptadora que contiene el dominio TIR ( TIRAP ). TIRAP-MyD88 regula la activación temprana de NF-κβ y la producción de citocinas proinflamatorias , como IL-12. ^{[4] La} señalización de MyD88 implica la activación de las quinasas asociadas al receptor de IL-1 ( IRAK ) y las moléculas adaptadoras del factor 6 asociado al receptor de TNF ( TRAF6 ). TRAF6 induce la activación de TAK1 (quinasa 1 activada por factor de crecimiento transformante-β) que conduce a la activación de las cascadas de MAPK(Proteína quinasa activada por mitógenos) e IKK (IκB quinasa). La vía de señalización de IKK conduce a la inducción del factor de transcripción NF-κB , mientras que la activación de las cascadas de MAPK conduce a la activación de otro factor de transcripción AP-1 . Ambos tienen un papel en la expresión de citocinas proinflamatorias. ^[8] La activación de NF-κB a través de TAK-1 es compleja y comienza con el ensamblaje de un complejo proteico llamado signalosoma , que está hecho de una proteína de andamiaje, llamada NEMO . El complejo de proteínas está hecho de dos κB quinasas diferentes, llamadas IKKα e IKKβ. Esto provoca la adición de una pequeña proteína reguladora al signalosoma llamada ubiquitina., que actúa para iniciar la liberación de la proteína NF-κB, que coordina la translocación en el núcleo de las citocinas. ^[12]

MyD88 - Camino independiente

Esta vía dependiente de TRIF implica el reclutamiento de las proteínas adaptadoras que contienen el dominio TIR que induce el interferón-β ( TRIF ) y la molécula adaptadora relacionada con TRIF (TRAM). Las señales TRAM-TRIF activan el factor de transcripción Interferon Regulatory Factor-3 ( IRF3 ) a través de TRAF3 . La activación de IRF3 induce la producción de interferones de tipo 1 . ^[11]

SARM: Regulador negativo de la vía mediada por TRIF

Una quinta proteína adaptadora que contiene el dominio TIR llamada estéril α y HEAT (motivo Armadillo) (SARM) es un inhibidor de la vía de señalización de TLR4. La activación de SARM por la unión de LPS inhibe las vías mediadas por -TRIF pero no inhibe las vías mediadas por MyD88. Este mecanismo evita una activación excesiva en respuesta a LPS que puede conducir a un daño inducido por inflamación como la sepsis . ^[8]

Historia evolutiva

TLR4 se originó cuando TLR2 y TLR4 divergieron hace unos 500 millones de años cerca del comienzo de la evolución de los vertebrados. ^[13] Los alineamientos de secuencia de exones de TLR4 humanos y de grandes simios han demostrado que no se ha producido mucha evolución en TLR4 humanos desde nuestra divergencia de nuestro último antepasado común con los chimpancés; Los exones de TLR4 de humanos y chimpancés solo difieren en tres sustituciones, mientras que los humanos y los babuinos son 93,5% similares en el dominio extracelular. ^[14] En particular, los humanos poseen un mayor número de codones de terminación tempranos en TLR4 que los grandes simios; en un estudio de 158 seres humanos en todo el mundo, el 0,6% tenía una mutación sin sentido. ^{[15] [16]}Esto sugiere que existen presiones evolutivas más débiles sobre el TLR4 humano que sobre nuestros parientes primates. La distribución de los polimorfismos de TLR4 humanos coincide con la migración fuera de África, y es probable que los polimorfismos se generaron en África antes de la migración a otros continentes. ^{[16] [17]}

Interacciones

Se ha demostrado que TLR4 interactúa con:

• Antígeno linfocitario 96 , ^{[18] [19]}
• Myd88 , ^{[20] [21] [22] [23]} y
• TOLLIP . ^[24]
• Níquel , ^[25]

El tráfico intracelular de TLR4 depende de la GTPasa Rab-11a , y la eliminación de Rab-11a da como resultado el reclutamiento de TLR4 obstaculizado en fagosomas que contienen E. coli y la consiguiente reducción de la transducción de señales a través de la vía independiente de MyD88. ^[26]

Importancia clínica

Se han identificado varios polimorfismos de un solo nucleótido (SNP) del TLR4 en humanos ^[27] y, para algunos de ellos, una asociación con una mayor susceptibilidad a infecciones bacterianas gramnegativas ^[28] o una progresión más rápida y un curso más grave de sepsis en pacientes críticos se informó a los pacientes. ^[29]

En resistencia a la insulina

Fetuin-A facilita la unión de los lípidos a los receptores, contribuyendo así a la resistencia a la insulina . ^[30]

En la progresión del cáncer

La expresión de TLR4 se puede detectar en muchas células tumorales y líneas celulares. TLR4 es capaz de activar las rutas MAPK y NF-κB , lo que implica un posible papel directo de la señalización de TLR4 autónoma de células en la regulación de la carcinogénesis, en particular, a través del aumento de la proliferación de células tumorales, inhibición de la apoptosis y metástasis . La señalización de TLR4 también puede contribuir a la resistencia a la quimioterapia con paclitaxel en el cáncer de ovario y a la terapia con ARNip en el cáncer de próstata . 63% de cáncer de mamase informó que los pacientes expresaban TLR4 en células tumorales y el nivel de expresión se correlacionaba inversamente con la supervivencia. Además, la baja expresión de MyD88 se correlacionó con una disminución de la metástasis al pulmón y una disminución de la expresión de CCL2 y CCL5 . Los niveles de expresión de TLR4 fueron los más altos entre los TLR en la línea celular de cáncer de mama humano MDA-MB-231 y la eliminación de TLR4 dio como resultado una disminución de la proliferación y una disminución de los niveles de IL-6 e IL-8 . Por otro lado, la señalización de TLR4 en células inmunes e inflamatorias del microambiente tumoral puede conducir a la producción de citocinas proinflamatorias ( TNF , IL-1β , IL-6,IL-18 , etc.), citocinas inmunosupresoras ( IL-10 , TGF-β , etc.) y mediadores angiogénicos ( VEGF , EGF , TGF-β, etc.).

Estas actividades pueden dar como resultado una mayor polarización de los macrófagos asociados a tumores , la conversión de fibroblastos en fibroblastos asociados al cáncer que promueven el tumor, la conversión de células dendríticas en CD asociadas a tumores y la activación de funciones pro-tumorigénicas de células mieloides inmaduras - Supresor derivado de mieloide Células (MDSC). La señalización de TLR se ha relacionado con la acumulación y función de MDSC en el sitio del tumor y también permite que las células estromales mesenquimales contrarresten la inmunidad antitumoral mediada por células NK . En las células del hepatoblastoma HepG2, el LPS aumentó los niveles de TLR4, la proliferación celular y la resistencia a la quimioterapia , y estos fenómenos podrían revertirse con TLR4.derribo de genes . De manera similar, la estimulación con LPS de la línea celular de cáncer de hígado humano H7402 dio como resultado una regulación positiva de TLR4, activación de NF-κB, producción de TNF, IL-6 e IL-8 y una mayor proliferación que podría revertirse mediante el transductor de señal y la inhibición de STAT3 . Además del uso exitoso de Bacillus Calmette-Guérin en la terapia del cáncer de vejiga, existen informes sobre el tratamiento del carcinoma oral de células escamosas , el cáncer gástrico y el cáncer de cuello uterino con la preparación estreptocócica liofilizada OK-432 y la utilización de ligandos TLR4 / TLR2 , derivados del muramilo. dipéptido . ^[10]

En el embarazo

La activación de TLR4 en infecciones intrauterinas conduce a la desregulación de la síntesis de prostaglandinas, lo que lleva a la contracción del músculo liso uterino [cita requerida].

Polimorfismo Asp299Gly

Clásicamente, se dice que TLR4 es el receptor de LPS , sin embargo, también se ha demostrado que TLR4 es activado por otros tipos de lípidos. Plasmodium falciparum , un parásito que se sabe que causa la forma más común y grave de paludismo que se observa principalmente en África, produce glicosilfosfatidilinositol , que puede activar TLR4. ^[31] Dos SNP en TLR4 se coexpresan con alta penetrancia en poblaciones africanas (es decir, TLR-4-Asp299Gly y TLR-4-Thr399Ile). Estos polimorfismos están asociados con un aumento en la producción de IL-10 mediada por TLR4 (un inmunomodulador) y una disminución de las citocinas proinflamatorias . ^[32]La mutación puntual de TLR-4-Asp299Gly está fuertemente correlacionada con una mayor tasa de infección por Plasmodium falciparum . Parece que la mutación evita que TLR4 actúe con tanta fuerza contra, al menos, algunas infecciones por plasmodios. La tasa de infección por malaria y la morbilidad asociada son más altas en el grupo TLR-4-Asp299Gly, pero la mortalidad parece estar disminuida. Esto puede indicar que al menos parte de la patogénesis de la malaria se aprovecha de la producción de citocinas. Al reducir la producción de citocinas a través de la mutación TLR4, la tasa de infección puede aumentar, pero el número de muertes debido a la infección parece disminuir. ^[31]

Además, TLR4-D299G se ha asociado con un cáncer colorrectal agresivo en humanos. Se ha demostrado que los adenocarcinomas de colon humano de pacientes con TLR4-D299G estaban más frecuentemente en un estadio avanzado con metástasis que aquellos con TLR4 de tipo salvaje. El mismo estudio demostró funcionalmente que las células epiteliales intestinales (Caco-2) que expresan TLR4-D299G experimentaron cambios morfológicos y de transición epitelial-mesenquimatosa asociados con la progresión del tumor, mientras que las células epiteliales intestinales que expresan TLR4 de tipo salvaje no lo hicieron. ^[33]

Estudios con animales

Se ha sugerido un vínculo entre el receptor TLR4 y el consumo excesivo de alcohol . Cuando los genes responsables de la expresión de los receptores TLR4 y GABA se manipulan en roedores que habían sido criados y entrenados para beber en exceso, los animales mostraron una "profunda reducción" en los comportamientos relacionados con la bebida. ^[34] Además, se ha demostrado que el etanol, incluso en ausencia de LPS, puede activar las vías de señalización de TLR4. ^[35]

Los altos niveles de moléculas TLR4 y macrófagos asociados a tumores M2 se asocian con una mayor susceptibilidad al crecimiento del cáncer en ratones privados de sueño. Los ratones modificados genéticamente para que no pudieran producir moléculas TLR4 mostraron un crecimiento normal del cáncer. ^[36]

Medicamentos dirigidos a TLR4

Se ha demostrado que el receptor 4 tipo Toll es importante para los efectos secundarios a largo plazo de los analgésicos opioides . Se han probado varios ligandos del receptor de opioides μ y se ha descubierto que también poseen acción como agonistas o antagonistas de TLR4, siendo los agonistas de opioides como (+) - morfina agonistas de TLR4, mientras que los antagonistas de opioides como la naloxona son antagonistas de TLR4. La activación de TLR4 conduce a la liberación posterior de moduladores inflamatorios, incluidos TNF-α e interleucina-1 , y se cree que la liberación constante de niveles bajos de estos moduladores reduce la eficacia del tratamiento con opioides con el tiempo y participa tanto en el desarrollo de tolerancia.a los analgésicos opioides, ^{[37] [38]} y en la aparición de efectos secundarios como hiperalgesia y alodinia que pueden convertirse en un problema después del uso prolongado de medicamentos opioides. ^{[39] [40]} Se ha demostrado que los fármacos que bloquean la acción del TNF-α o IL-1β aumentan los efectos analgésicos de los opioides y reducen el desarrollo de tolerancia y otros efectos secundarios, ^{[41] [42]} y esto ha también se ha demostrado con fármacos que bloquean el propio TLR4.

Se ha descubierto que la respuesta del TLR4 a los fármacos opioides es independiente del enantiómero , por lo que los enantiómeros "no naturales" de los fármacos opioides como la morfina y la naloxona , que carecen de afinidad por los receptores opioides, siguen produciendo la misma actividad en el TLR4 que su "normal". enantiómeros. ^{[43] [44]} Esto significa que los enantiómeros no naturales de los antagonistas opioides, como la (+) - naloxona, pueden usarse para bloquear la actividad TLR4 de los analgésicos opioides, sin afectar la actividad analgésica mediada por el receptor opioide μ. ^{[45] [44] [46]} Este también puede ser el mecanismo detrás del efecto beneficioso de la naltrexona en dosis ultrabajas sobre la analgesia opioide. ^[47]

La morfina causa inflamación al unirse a la proteína del antígeno linfocitario 96 , que, a su vez, hace que la proteína se una al receptor 4 tipo Toll (TLR4). ^[48] La activación de TLR4 inducida por morfina atenúa la supresión del dolor por los opioides y mejora el desarrollo de tolerancia y adicción a los opioides , abuso de drogas y otros efectos secundarios negativos como depresión respiratoria e hiperalgesia. Los fármacos candidatos que se dirigen a TLR4 pueden mejorar las terapias de manejo del dolor basadas en opioides . ^[49]

Agonistas

• Buprenorfina ^[50]
• Carbamazepina ^[51]
• Etanol ^[52]
• Fentanilo ^[50]
• Levorfanol ^[50]
• Lipopolisacáridos (LPS) ^[53]
• Metadona ^[50]
• Morfina ^[50]
• Oxcarbazepina ^[51]
• Oxicodona ^[50]
• Petidina ^[50]

• Glucuronoxilomanano de Cryptococcus ^{[54] [55]}
• Morfina-3-glucurónido (inactivo en los receptores de opioides, tan selectivo para la activación de TLR4) ^{[40] [50]}
• Tapentadol (inhibidor de la recaptación de norepinefrina y agonista total del receptor opioide μ combinado)
• Los isómeros "no naturales" como la (+) - morfina activan TLR4 pero carecen de actividad del receptor opioide, ^[43] aunque la (+) - morfina también muestra actividad como agonista del receptor sigma . ^[56]

Antagonistas

• El eritoran análogo del lípido A actúa como antagonista de TLR4. En diciembre de 2009 , se estaba desarrollando como fármaco contra la sepsis grave . ^[57] Sin embargo, en 2013, una noticia dijo que los resultados contra la sepsis fueron algo decepcionantes y que se usaba mejor para tratar ciertos casos de influenza grave. Aunque no trata el virus en sí, podría usarse contra la reacción inmune masiva llamada tormenta de citocinas que a menudo ocurre más tarde en la infección y es una de las principales causas de mortalidad por influenza grave. ^{[58][actualizar]}

• Amitriptilina ^[51]
• Ciclobenzaprina ^[51]
• Ketotifeno ^[51]
• Imipramina ^[51]
• Mianserin ^[51]
• Ibudilast ^[59]
• Pinocembrin ^[60]
• Resatorvid ^[61]
• M62812
• Naloxona ^[50]
• (+) - Naloxona (isómero "no natural", carece de afinidad por el receptor opioide, por lo que es selectivo para la inhibición de TLR4) ^[44]
• Naltrexona ^[50]
• (+) - Naltrexona ^[50]
• LPS-RS ^[50]
• Propentofilina ^{[ cita requerida ]}
• Tapentadol (mezcla de agonista / antagonista)
• TLR4-IN-C34 ^[62]
• Palmitoiletanolamida ^[63]

Referencias

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Enlaces externos

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