Relacionados con RAR gamma receptor huérfano ( RORγ ) es una proteína que en los humanos está codificada por el RORC ( RAR -related huérfano receptor C) gen . [5] RORγ es miembro de la familia de receptores nucleares de factores de transcripción . Se expresa principalmente en células inmunes ( células Th17 ) y también regula los ritmos circadianos . Puede estar involucrado en la progresión de ciertos tipos de cáncer .
RORC |
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Estructuras disponibles |
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PDB | Búsqueda de ortólogos: PDBe RCSB |
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Lista de códigos de identificación de PDB |
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3B0W , 3KYT , 3L0J , 3l0l , 4NB6 , 4NIE , 4QM0 , 4S14 , 4WLB , 4WPF , 4WQP , 4XT9 , 4YMQ , 4ZJR , 4ZJW , 4ZOM , 5C4O , 5APK , 5APJ , 5APH , 5C4U , 5C4S , 5C4T , 4YPQ , 5AYG , 5IXK , 5IZ0 , 5EJV , 5ETH |
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Identificadores |
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Alias | RORC , NR1F3, RORG, RZR-GAMMA, RZRG, TOR, receptor huérfano gamma relacionado con RAR, IMD42, receptor huérfano C relacionado con RAR |
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Identificaciones externas | OMIM : 602943 MGI : 104856 HomoloGene : 21051 GeneCards : RORC |
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Ubicación de genes ( humanos ) |
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| Chr. | Cromosoma 1 (humano) [1] |
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| Banda | 1q21.3 | Comienzo | 151,806,071 pb [1] |
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Final | 151.831.845 pb [1] |
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Ubicación de genes ( ratón ) |
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| Chr. | Cromosoma 3 (ratón) [2] |
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| Banda | 3 | 3 F2.1 | Comienzo | 94 372 794 pb [2] |
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Final | 94,398,276 pb [2] |
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Ontología de genes |
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Función molecular | • de unión a ADN • de unión a ADN específica de secuencia • activado por ligando la actividad del factor de transcripción • GO: 0001131, GO: 0001151, GO: 0001130, GO: 0001204 actividad del factor de transcripción de unión a ADN • zinc ion de unión • unión de iones metálicos • receptor de la hormona esteroide actividad • GO: 0038050, GO: 0004886, GO: 0038051 actividad del receptor nuclear • GO: 0001948 unión a proteínas • unión a oxiesterol • GO: 0000980 RNA polimerasa II unión de ADN específica de secuencia de la región reguladora en cis • GO: 0001078, GO: 0001214, GO: 0001206 Actividad represora de la transcripción de unión al ADN, específica de la ARN polimerasa II • GO: 0001200, GO: 0001133, GO: 0001201 Actividad del factor de transcripción de unión al ADN, específica de la ARN polimerasa II • Unión del coactivador de la transcripción
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Componente celular | • nucleoplasma • núcleo • cuerpo nuclear
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Proceso biológico | • regulación de la transcripción, plantilla de ADN • proceso rítmico • respuesta celular al esterol • regulación negativa del proceso apoptótico de los timocitos • regulación circadiana de la expresión génica • regulación de la diferenciación de las células grasas • transcripción, plantilla de ADN • regulación del proceso metabólico de esteroides • regulación positiva de transcripción, plantilla de ADN • desarrollo de organismos multicelulares • regulación del proceso metabólico de la glucosa • ritmo circadiano • proceso metabólico xenobiótico • regulación positiva del ritmo circadiano • desarrollo del tejido adiposo • diferenciación de células T-helper 17 • desarrollo del parche de Peyer • inicio de la transcripción a partir de la ARN polimerasa promotor II • células T-helper diferenciación • ganglios linfáticos desarrollo • esteroide hormona señalización mediada vía • intracelular receptor vía de señalización • regulación negativa de la transcripción por la ARN polimerasa II • vía de señalización mediada por citoquinas
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Fuentes: Amigo / QuickGO |
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Ortólogos |
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Especies | Humano | Ratón |
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Entrez | | |
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Ensembl | | |
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UniProt | | |
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RefSeq (ARNm) | | |
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RefSeq (proteína) | | |
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Ubicación (UCSC) | Crónicas 1: 151,81 - 151,83 Mb | Cr 3: 94,37 - 94,4 Mb |
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Búsqueda en PubMed | [3] | [4] |
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Wikidata |
Ver / editar humano | Ver / Editar mouse |
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Se producen dos isoformas a partir del mismo gen RORC , [6] probablemente mediante la selección de promotores alternativos. [7] [8]
- RORγ (también conocido como RORγ1): producido a partir de un ARNm que contiene los exones 1 a 11. [9]
- RORγt (también conocido como RORγ2): producido a partir de un ARNm idéntico al de RORγ, excepto que los dos exones más 5 'se reemplazan por un exón alternativo, ubicado aguas abajo en el gen. Esto provoca un extremo N diferente y más corto . [7]
RORγ
El ARNm de la primera isoforma, RORγ, se expresa en muchos tejidos, incluidos el timo, pulmón, hígado, riñón, músculo y grasa parda. [5] [10] [11] Si bien el ARNm de RORγ se expresa abundantemente, los intentos de detectar la proteína RORγ no han tenido éxito; por lo tanto, no está claro si la proteína RORγ se expresa realmente. [12] De acuerdo con esto, los principales fenotipos identificados en los ratones knockout para RORγ - / - (donde no se expresa ninguna isoforma) son los asociados con la función del sistema inmunológico de RORγt [13] y un knockout de RORγt específico de isoforma mostró un fenotipo idéntico al RORγ- /- knockear. [13] Por otro lado, los fenotipos circadianos de los ratones RORγ - / - [14] en tejidos donde la isoforma RORγt se expresa en cantidades diminutas abogan por la expresión de la isoforma RORγ funcional. La ausencia de proteína en estudios previos puede deberse al ritmo circadiano de alta amplitud de expresión de esta isoforma en algunos tejidos.
El ARNm se expresa en varios tejidos periféricos, ya sea de forma circadiana (p. Ej., En el hígado y el riñón) o constitutivamente (p. Ej., En el músculo). [15] [16]
A diferencia de otros genes ROR , el gen RORC no se expresa en el sistema nervioso central .
RORγt
La segunda isoforma, RORγt, se expresa en varias células inmunes. De ellos, los ejemplos más destacados son los timocitos CD4 + / CD8 + inmaduros , las células T auxiliares 17 ( Th17 ) y las células linfoides innatas de tipo 3 ( ILC3 ). Los ratones que carecen de RORγt carecen de ganglios linfáticos y placas de Peyer debido a la falta de células inductoras de tejido linfoide (LTi), una subpoblación de ILC3 e importantes impulsores de la organogénesis linfoide. [13] [17] [18] [19] Los inhibidores de RORγt están en desarrollo para el tratamiento de enfermedades autoinmunes como la psoriasis y la artritis reumatoide . [12] [20]
La proteína RORγ es un factor de transcripción que se une al ADN y es miembro de la subfamilia de receptores nucleares NR1 . [21] Aunque las funciones específicas de este receptor nuclear aún no se han caracterizado por completo, algunas funciones surgen de la literatura sobre el gen del ratón.
Ritmos circadianos
La isoforma RORγ parece estar involucrada en la regulación de los ritmos circadianos . Esta proteína puede unirse y activar el promotor del gen ARNTL (BMAL1) , [15] [22] un factor de transcripción fundamental para la generación de ritmos circadianos fisiológicos. Además, dado que los niveles de RORγ son rítmicos en algunos tejidos (hígado, riñón), se ha propuesto imponer un patrón circadiano de expresión en varios genes controlados por reloj, [14] por ejemplo, el regulador del ciclo celular p21 . [23] A la inversa, también se ha demostrado que las ILC3 entéricas RORγt + en sí mismas están bajo control circadiano, siendo arrastradas por la luz que es detectada por el núcleo supraquiasmático. Es importante destacar que la eliminación de ARNTL en ILC3s utilizando un promotor RORc interrumpió la defensa entérica, reforzando el papel de la maquinaria del reloj en el control de RORγt. Si bien las ILC3 mismas oscilan de manera circadiana y exhiben variaciones diurnas en la expresión de los genes del reloj, no está claro exactamente cómo el reloj central transmite estas señales a las RORγt + ILC3 en el intestino. [24] [25] [26]
Regulación inmunológica
RORγt es la más estudiada de las dos isoformas. Su funcionalidad mejor conocida se encuentra en el sistema inmunológico . El factor de transcripción es esencial para la organogénesis linfoide, en particular los ganglios linfáticos y las placas de Peyer , pero no el bazo . [8] [17] [27] RORγt también desempeña un papel regulador importante en la timopoyesis, al reducir la apoptosis de los timocitos y promover la diferenciación de los timocitos en células T auxiliares 17 (Th17) proinflamatorias . [17] [27] [28] También desempeña un papel en la inhibición de la apoptosis de células T indiferenciadas y en la promoción de su diferenciación en células Th17, posiblemente regulando negativamente la expresión del ligando Fas e IL2 , respectivamente. [6]
A pesar del papel proinflamatorio de RORγt en el timo, se expresa en una subpoblación de células T reg en el colon y es inducido por microflora simbiótica . La anulación de la actividad del gen generalmente aumenta las citocinas de tipo 2 y puede hacer que los ratones sean más vulnerables a la colitis inducida por oxazolona . [29]
Cáncer
RORγ se expresa en ciertos subconjuntos de células madre cancerosas ( EpCAM + / MSI2 +) en el cáncer de páncreas y muestra una fuerte correlación con el estadio del tumor y la invasión de los ganglios linfáticos . [30] La amplificación del gen RORC también se ha observado en otras neoplasias malignas como el cáncer de pulmón , mama y próstata neuroendocrino . [30]
Se afirma que varios oxiesteroles y en particular el percursor de colesterol desmosterol es el activador endógeno de RORγ. [31]
Como objetivo de las drogas
Dado que el antagonismo del receptor RORγ puede tener aplicaciones terapéuticas en el tratamiento de enfermedades inflamatorias, se han desarrollado varios antagonistas sintéticos del receptor RORγ. [32]
Los agonistas pueden permitir que el sistema inmunológico combata el cáncer. LYC-55716 es un agonista selectivo de RORγ (RORgamma) oral en ensayos clínicos en pacientes con tumores sólidos. [33] [34]