La Base de datos del genoma de ratas ( RGD ) es una base de datos de datos genómicos , genéticos, fisiológicos y funcionales de ratas , así como datos para la genómica comparativa entre ratas, humanos y ratones. [1] RGD es responsable de adjuntar información biológica al genoma de la rata a través de vocabulario estructurado u ontología, anotaciones asignadas a genes y loci de rasgos cuantitativos (QTL), y de consolidar los datos de cepas de ratas y ponerlos a disposición de la comunidad investigadora. RGD está trabajando con grupos como los Programas de Aplicaciones Genómicas [2] en MCW y el Proyecto Nacional de BioResource para la Rata (NBPR-Rat) en Japón [3]para recopilar y poner a disposición datos fisiológicos completos para una variedad de cepas de ratas. También están desarrollando un conjunto de herramientas para extraer y analizar datos genómicos, fisiológicos y funcionales de ratas, y datos comparativos de ratas, ratones y humanos.
Contenido | |
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Descripción | La base de datos del genoma de la rata |
Organismos | Rattus norvegicus (rata) |
Contacto | |
Centro de Investigación | Colegio Médico de Wisconsin |
Laboratorio | Ingeniería Biomédica |
Autores | Anne E. Kwitek, Doctora en Filosofía |
Cita primaria | PMID 25355511 |
Acceso | |
Sitio web | rgd |
URL de descarga | Publicación de datos RGD |
RGD comenzó como un esfuerzo de colaboración entre instituciones de investigación involucradas en la investigación genética y genómica de ratas. Su objetivo, como se indica en RFA: HL-99-013, era el establecimiento de una base de datos del genoma de ratas para recopilar, consolidar e integrar los datos generados a partir de los esfuerzos de investigación genética y genómica de ratas en curso y hacer que estos datos estén ampliamente disponibles para la comunidad científica. Un objetivo secundario, pero crítico, fue proporcionar la curación de las posiciones mapeadas para los loci de rasgos cuantitativos, mutaciones conocidas y otros datos fenotípicos.
Los investigadores siguen utilizando ampliamente la rata como organismo modelo para investigar la farmacología, la toxicología, la fisiología general y la biología y fisiopatología de las enfermedades. [4] En los últimos años, ha habido un rápido aumento de datos genéticos y genómicos de ratas. Además de esto, la Base de datos del genoma de la rata se ha convertido en un punto central de información sobre la rata para la investigación y ahora presenta información no solo sobre genética y genómica, sino también sobre fisiología y biología molecular. Hay herramientas y páginas de datos disponibles para todos estos campos que son seleccionadas por el personal de RGD. [5]
Datos
La página de datos de RGD [6] enumera ocho tipos de datos almacenados en la base de datos: genes , QTL , marcadores , mapas, cepas , ontologías , secuencias y referencias . De estos, seis se utilizan activamente y se actualizan periódicamente. El tipo de datos RGD "Maps" se refiere a mapas híbridos de radiación y genéticos heredados. Estos datos han sido reemplazados en gran medida por la secuencia del genoma completo de la rata. El tipo de datos "Secuencias" no es una lista completa de secuencias genómicas, de transcripción o de proteínas, sino que contiene principalmente secuencias de cebadores de PCR que definen el polimorfismo de longitud de secuencia simple (SSLP) y marcadores de etiqueta de secuencia expresada (EST). Estas secuencias son útiles principalmente para los investigadores que todavía usan estos marcadores para genotipar sus animales y para distinguir entre marcadores del mismo nombre. Los seis tipos de datos principales en RGD son los siguientes:
- Genes : Los registros de genes iniciales se importan / actualizan desde la base de datos de genes del Centro Nacional de Información Biotecnológica ( NCBI ) semanalmente. Los datos importados durante este proceso incluyen el ID de gen, los identificadores de secuencia de nucleótidos y proteínas Genbank / RefSeq, los ID de grupo HomoloGene y los ID de proteína, transcripción y gen Ensembl. Los datos adicionales relacionados con las proteínas se importan de la base de datos UniProtKB . Los curadores de RGD revisan la literatura y seleccionan manualmente GO , enfermedades, fenotipos y vías de genes de rata, enfermedades y vías de genes de ratón, y enfermedades, fenotipos y vías de genes humanos. [7] [8] Además, el sitio importa anotaciones GO para genes de ratón y humanos del Consorcio GO, anotaciones electrónicas de rata de UniProt y anotaciones de fenotipo de ratón de Mouse Genome Database / Mouse Genome Informatics ( MGD / MGI ).
- QTL : el personal de RGD selecciona manualmente datos para QTL de ratas y humanos de la literatura donde existen tales publicaciones o de registros enviados directamente por los investigadores. Los registros QTL de ratón, incluidas las asignaciones de ontología de fenotipo de mamífero (MP), se importan directamente desde MGI. Para QTL de rata y humano, la curación incluye la asignación de anotaciones de ontología de enfermedad y MP. Las posiciones de QTL se asignan automáticamente en función de las posiciones genómicas de los marcadores de pico y / o flanqueantes o polimorfismos de un solo nucleótido (SNP). Los registros de QTL enlazan con información sobre cepas relacionadas, genes candidatos, marcadores asociados y QTL relacionados.
- Cepas : en cuanto a los registros de QTL, los registros de cepas RGD se seleccionan manualmente a partir de la literatura o los envían los investigadores. Los registros de cepas incluyen información sobre el origen y la disponibilidad de la cepa, fenotipos asociados, si la cepa es un modelo para una enfermedad humana y cualquier información disponible sobre reproducción, comportamiento, cría, etc. Los registros de cepas se vinculan con información sobre genes relacionados y QTL, cepas asociadas (por ejemplo, cepas o subcepas parentales) y, cuando estén disponibles, variantes de nucleótidos específicas de la cepa. Para las cepas congénicas y mutantes, las posiciones genómicas se asignan para la región introgresada (cepas congénicas) o la ubicación de la secuencia mutada (cepas mutantes). RGD no importa datos de cepas de ratón.
- Marcadores : debido a que los marcadores genéticos como los SSLP y las tecnologías ecológicamente racionales se han utilizado, y se siguen utilizando, para los QTL y las cepas, RGD almacena datos de marcadores para ratas, humanos y ratones. Los datos de los marcadores incluyen las secuencias de los cebadores de PCR directos e inversos asociados, las posiciones genómicas y los enlaces a la base de datos Probe del NCBI. Los registros de marcadores se vinculan con registros de genes, cepas y QTL asociados.
- Ontologías : para que los datos de RGD sean legibles por humanos y estén disponibles para el análisis y la recuperación computacionales, RGD se basa en el uso de múltiples ontologías. En julio de 2015, RGD utilizó 16 ontologías diferentes para expresar los diversos tipos de datos aplicables a los diversos tipos de datos de RGD. Los curadores [7] [8] asignan manualmente las anotaciones de ontología o se importan de fuentes externas mediante el uso de canalizaciones automatizadas. Seis de las ontologías en uso en RGD fueron creadas o co-creadas en RGD y siete están en desarrollo por miembros del personal de RGD y / o colaboradores, siendo estas ontologías para Pathway (PW), Rat Strains (RS), Vertebrate Traits (VT) , Enfermedad (RDO), Mediciones clínicas (CMO), Métodos de medición (MMO) y Condiciones experimentales (XCO). [9] Las ontologías que se importan de fuentes externas se actualizan semanalmente.
- Referencias : las referencias RGD son publicaciones científicas que se han utilizado para la curación o son fuentes de objetos de datos como QTL y cepas. Para las referencias a las que se accede a través de PubMed de NCBI, los datos importados incluyen el título, los autores, la cita y el ID de PubMed. En algunos casos, una referencia es un registro interno de procesos como tuberías automatizadas o una comunicación personal, que brinda a los usuarios de la base de datos una indicación de la fuente de un dato en particular. Los registros de PubMed no están disponibles para estos. Cada registro de referencia se vincula a todos los datos seleccionados de ese artículo, incluidos genes, QTL, cepas y anotaciones de ontología.
Herramientas del genoma
Las herramientas Genome de RGD [10] incluyen tanto herramientas de software desarrolladas en RGD como herramientas de fuentes de terceros.
Herramientas de genoma desarrolladas en RGD
RGD desarrolla herramientas basadas en la web diseñadas para utilizar los datos almacenados en la base de datos RGD para análisis en ratas y entre especies. Éstas incluyen:
- Anotador de genes : el Anotador de genes o la herramienta GA toma como entrada una lista de símbolos de genes, ID de RGD, números de acceso de GenBank, identificadores de Ensembl y / o una región cromosómica y recupera ortólogos de genes, identificadores de bases de datos externas y anotaciones de ontologías para los genes correspondientes en RGD. Los datos pueden descargarse en una hoja de cálculo de Excel o analizarse en la herramienta. La función "Distribución de anotaciones" muestra una lista de términos en cada una de las siete categorías con el porcentaje de genes de la lista de entrada con anotaciones para cada término. La función "Comparison Heat Map" permite comparar anotaciones de genes en la lista de entrada entre dos ontologías o entre dos ramas de la misma ontología.
- Variant Visualizer : Variant Visualizer (VV) es una herramienta de visualización y análisis para polimorfismos de secuencia específicos de cepas de rata. VV toma como entrada una lista de símbolos de genes o una región genómica definida por cromosomas, posiciones de inicio y finalización o por dos símbolos de genes o marcadores. El usuario también debe seleccionar sus cepas de interés de una lista de cepas para las que existen secuencias del genoma completo y puede establecer parámetros para las variantes en el conjunto de resultados. La salida es una visualización de variantes de tipo mapa de calor. Se puede ver información adicional para variantes individuales en una pantalla de "panel de detalles".
- OLGA - Generador y analizador de listas de objetos: OLGA es un motor de búsqueda diseñado para permitir a los usuarios ejecutar múltiples consultas, generar una lista de objetos de cada consulta y combinar los resultados de manera flexible. OLGA toma como entrada una lista de símbolos de objeto o parámetros de búsqueda basados en anotaciones de ontología o posición. La lista final de genes, QTL o cepas se puede descargar o enviar a GA Tool, Variant Visualizer o Genome Viewer desde la herramienta.
- Visor del genoma : la herramienta Visor del genoma (GViewer) proporciona a los usuarios vistas completas del genoma de genes, QTL y cepas mapeadas anotadas a una función, proceso biológico, componente celular, fenotipo, enfermedad, vía o interacción química. GViewer permite búsquedas booleanas en múltiples ontologías. La salida se muestra frente a un cariotipo del genoma de rata.
- Overgo Probe Designer : las sondas Overgo son pares de oligonucleótidos de 22 meros parcialmente superpuestos derivados de la secuencia genómica repetida enmascarada y que se utilizan como sondas de alta actividad específica para el mapeo del genoma. La herramienta Overgo Probe Designer toma como entrada una secuencia de nucleótidos y genera una lista de secuencias de sonda optimizadas que contienen la superposición de 8 nucleótidos requerida en sus extremos 3 '.
- ACP Haplotyper : El ACP Haplotyper crea un "haplotipo visual" que se puede utilizar para identificar regiones cromosómicas conservadas y no conservadas entre cualquiera de las 48 cepas de ratas caracterizadas como parte del proyecto ACP. Para el cromosoma seleccionado y entre las cepas seleccionadas, la herramienta compara los datos de tamaño de alelo para marcadores de microsatélites en el mapa genético o RH seleccionado. [11]
- SNPlotyper : SNPlotyper es una herramienta de visualización y análisis de datos de SNP de ratas importados de dbSNP y Ensembl. Permite a los usuarios ver bloques de haplotipos compartidos entre cepas e identificar marcadores informativos (polimórficos) entre dos o más cepas. Los datos en SNPlotyper son datos de genotipado heredados y no incluyen las variantes específicas de cepa derivadas de WGS de cepas de rata.
Herramientas de genoma de terceros adaptadas para su uso con datos RGD
RGD ofrece varias herramientas de software de "terceros" que se han adaptado para su uso en el sitio web utilizando datos almacenados en la base de datos de RGD. Éstas incluyen:
- Navegadores del genoma : a partir de julio de 2015, RGD admitía dos tipos de navegadores del genoma para ver datos de ratas, ratones y humanos. Ambas herramientas, GBrowse [12] y JBrowse [13], han sido o están siendo desarrolladas por la base de datos de organismos modelo genérico . Estas herramientas permiten al usuario ver la ubicación de un hito genético (secuencia, gen, locus, marcador y / u oligonucleótido) en el genoma de la especie aplicable. También permiten comparaciones entre especies mediante el uso de "pistas sintéticas" y enlaces entre instancias de los navegadores para las diferentes especies.
- RatMine : RatMine es una versión centrada en ratas del software InterMine [14] . Permite a los usuarios extraer y analizar datos de ratas de diversas bases de datos, incluidas RGD, NCBI, UniProtKB y Ensembl en una sola ubicación utilizando un formato coherente. La plataforma InterMine se ha adaptado para múltiples especies en otras bases de datos y está diseñada para ser interoperable entre instancias para que los usuarios puedan consultar entre especies desde la interfaz RatMine. [15]
- Mapa comparativo virtual : El mapa comparativo virtual (VCMap) se desarrolló originalmente para explorar las relaciones sinténicas entre los genomas de rata, ratón y humanos. Ahora está disponible una nueva versión de VCMap que también incorpora vaca, cerdo y pollo. Los usuarios seleccionan una especie "primaria" o "columna vertebral", luego pueden ver las regiones sinténicas en una o más de las otras especies.
Datos y herramientas adicionales
Portal de fenotipos y modelos
El portal de fenotipos y modelos de RGD [16] se centra en las cepas, los fenotipos y la rata como organismo modelo para la fisiología y la enfermedad. El portal de fenotipos y modelos tiene cinco secciones: "Fenotipos", "Cepas y modelos", "Conoce a Joe Rat", "PhenoMiner" y "Registros médicos de cepas".
- Fenotipos : la sección Fenotipos contiene una gran cantidad de datos del proyecto PhysGen Program for Genomic Applications, un proyecto financiado por el NHLBI para "desarrollar cepas de ratas consómicas y knockout, caracterizar fenotípicamente estas cepas y proporcionar estos recursos a la comunidad científica". [17] Las categorías de datos incluyen mediciones de la función cardiovascular, renal y respiratoria, química sanguínea, morfología corporal y comportamiento. También se proporcionan enlaces a protocolos para fenotipado de ratas y a datos similares de fenotipado de alto rendimiento en el Proyecto Nacional de BioResource para la Rata en Japón (NBRP-Rat).
- Cepas y modelos : la sección Cepas y modelos contiene información general sobre cepas de ratas, incluida información sobre la disponibilidad de cepas y la cría de animales, y enlaces a la búsqueda de cepas RGD y artículos de revisión sobre cepas de ratas. La sección también incluye una subsección sobre modelos de enfermedades que brinda información detallada sobre qué cepas de ratas se han utilizado como modelos para enfermedades cardiovasculares humanas, enfermedades neurológicas, cáncer de mama, diabetes, enfermedades respiratorias y enfermedades inmunes e inflamatorias.
- Conoce a Joe Rat : "Conoce a Joe Rat" está diseñado como un recurso de información general para investigadores de ratas. Las páginas de Fotos e Imágenes enlazan con imágenes de cepas parentales y consómicas de PGA / PhysGen que a su vez enlazan con datos para esas cepas. "Ratday" enlaza con el calendario anual de ratas RGD. "Envíos de la comunidad" proporciona información y formularios para enviar fotos, registrar cepas y enviar datos fenotípicos cuantitativos para PhenoMiner. La subsección final contiene información sobre la disponibilidad de cepas.
- PhenoMiner : PhenoMiner [18] es una base de datos y una aplicación web para encontrar y analizar datos cuantitativos del fenotipo de rata. Los datos se anotan en ontologías para la cepa de la rata, la medición clínica, el método de medición y la condición experimental. Los experimentos se clasifican según el rasgo o la enfermedad evaluados por la medición. El uso de vocabularios y formatos de datos estandarizados permite la comparación de valores entre experimentos para la misma medición. La página de resultados de PhenoMiner incluye un gráfico de los valores de medición y una tabla descargable de los valores con sus metadatos adjuntos. Se proporciona un enlace para brindar a los usuarios la oportunidad de enviar sus propios datos a la base de datos.
- Registros médicos de cepas: Los registros médicos de cepas (SMR) de RGD están diseñados para consolidar lo que se sabe sobre una cepa en particular. Se presenta información como el color del pelaje, el peso corporal promedio en varios puntos de tiempo tanto para hombres como para mujeres, e información sobre la reproducción. Los valores medios para las mediciones cuantitativas del fenotipo, como la presión arterial, la frecuencia cardíaca y la química sanguínea para ratas de esa cepa en condiciones estándar / de control, se dan junto con el intervalo correspondiente de valores para otras cepas de uso común. Cada SMR se vincula a la (s) fuente (s) donde se puede obtener la cepa, a PhenoMiner para los datos cuantitativos del fenotipo y a la variante, QTL y datos de expresión de microarrays.
Enfermedades
En julio de 2015, RGD tenía nueve portales de enfermedades: [19] [20]
- Cáncer
- Enfermedad cardiovascular
- Diabetes
- Enfermedad inmunitaria e inflamatoria
- Enfermedad neurológica
- Obesidad y síndrome metabólico
- Enfermedad renal
- Enfermedad respiratoria
- Enfermedad de órganos sensoriales
Los portales de enfermedades consolidan los datos en RGD para una categoría de enfermedad específica y los presentan en un solo grupo de páginas. Se enumeran los genes, QTL y cepas anotadas para cualquier enfermedad en la categoría, con vistas de todo el genoma de sus ubicaciones en ratas, humanos y ratones (consulte "Visor del genoma" en las herramientas del genoma desarrolladas en RGD ). Las secciones adicionales del portal muestran datos de fenotipos, procesos biológicos y vías relacionadas con la categoría de la enfermedad. También se proporcionan páginas para brindar a los usuarios acceso a información sobre cepas de ratas utilizadas como modelos para una o más enfermedades en la categoría, herramientas que podrían usarse para analizar los datos y recursos adicionales relacionados con la categoría de la enfermedad.
Caminos
Los recursos de Pathway de RGD [21] [22] incluyen una ontología [23] de términos de ruta (que abarcan no solo rutas metabólicas sino también rutas de enfermedades, fármacos, reguladoras y de señalización), así como diagramas interactivos de los componentes e interacciones de rutas seleccionadas; "Conjuntos de vías y redes de conjuntos", es decir, agrupaciones de vías relacionadas que contribuyen a un proceso más amplio, como la homeostasis de la glucosa o la regulación de la expresión génica; y diagramas de vías fisiológicas que muestran redes de órganos, tejidos, células y vías moleculares a nivel de animales o sistemas completos.
Knockouts
Hasta hace poco, no era posible realizar manipulaciones genómicas específicas y directas en la rata. Sin embargo, con el auge de tecnologías como la nucleasa de dedos de zinc y las técnicas de mutagénesis basadas en CRISPR , ese ya no es el caso. [24] Los grupos que producen eliminaciones genéticas de ratas y otros tipos de ratas modificadas genéticamente incluyen el Centro de Genética Humana y Molecular en MCW. RGD enlaza con información sobre las cepas de ratas producidas en estos estudios a través de páginas sobre el proyecto PhysGen Knockout [25] y el MCW Gene Editing Rat Resource Center (GERRC) , [26] a las que se accede desde los encabezados de las páginas de RGD. El financiamiento tanto para el proyecto PhysGenKO como para el GERRC provino del National Heart Lung and Blood Institute (NHLBI). El objetivo declarado de ambos proyectos era producir ratas con alteraciones en uno o más genes específicos relacionados con la misión del NHLBI. Los genes fueron nominados por investigadores de ratas. Las nominaciones fueron adjudicadas por una Junta Asesora Externa. En el caso del proyecto PhysGenKO, muchas de las ratas producidas por el grupo fueron fenotipadas utilizando un protocolo de fenotipado estandarizado de alto rendimiento y los datos están disponibles en la herramienta PhenoMiner de RGD.
Difusión y educación comunitaria
RGD llega a la comunidad de investigación de ratas en una variedad de formas que incluyen un foro de correo electrónico, una página de noticias, una página de Facebook y asistencia regular y presentaciones en reuniones y conferencias científicas. [27] Las actividades educativas adicionales incluyen la producción de videos tutoriales, que describen cómo usar herramientas y datos RGD, y sobre temas más generales como ontologías biomédicas y nomenclatura biológica (es decir, genes, QTL y cepas). Estos videos están alojados en varios sitios de alojamiento de videos en línea, incluido YouTube .
Fondos
RGD está financiado por la subvención HL64541 del Instituto Nacional del Corazón, los Pulmones y la Sangre (NHLBI) en nombre de los NIH. La subvención incluye algunos fondos adicionales del Instituto Nacional de Investigación del Genoma Humano (NHGRI). En julio de 2015, la investigadora principal de la subvención fue Mary E. Shimoyama, PhD, quien asumió esta posición de liderazgo en lugar de Howard J. Jacob, PhD a principios de 2015. [28]
Números de acceso y ensamblaje del genoma
En julio de 2015, la secuencia genómica más actual para ratas está disponible con los números de acceso AABR07000001-AABR07073554 en las bases de datos de secuencias internacionales (GenBank, DDBJ y EMBL). El ensamblaje más actual es Rnor_6.0. El nivel de ensamblaje es "cromosoma" y la representación del genoma es "completo", incluida una secuencia del cromosoma Y (que falta en todos los ensamblajes anteriores). [29]
Referencias
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