Las tirosina quinasas receptoras ( RTK ) son los receptores de superficie celular de alta afinidad para muchos factores de crecimiento polipeptídicos , citocinas y hormonas . De los 90 genes únicos de tirosina quinasa identificados en el genoma humano , 58 codifican proteínas receptoras de tirosina quinasa. [1] Se ha demostrado que las tirosina quinasas receptoras no solo son reguladores clave de los procesos celulares normales, sino que también tienen un papel fundamental en el desarrollo y progresión de muchos tipos de cáncer . [2] Las mutaciones en los receptores de tirosina quinasas conducen a la activación de una serie de cascadas de señalización que tienen numerosos efectos sobre la expresión de proteínas. [3] Las tirosina quinasas receptoras son parte de la familia más grande de proteínas tirosina quinasas , que incluyen las proteínas tirosina quinasas receptoras que contienen un dominio transmembrana, así como las tirosina quinasas no receptoras que no poseen dominios transmembrana. [4]
Los primeros RTK que se descubrieron fueron EGF y NGF en la década de 1960, pero la clasificación de las tirosina quinasas receptoras no se desarrolló hasta la década de 1970. [5]
La mayoría de los RTK son receptores de una sola subunidad, pero algunos existen como complejos multiméricos , por ejemplo, el receptor de insulina que forma dímeros unidos por disulfuro en presencia de hormona (insulina); además, la unión del ligando al dominio extracelular induce la formación de dímeros del receptor. [7] Cada monómero tiene un único dominio de expansión transmembrana hidrófobo compuesto de 25 a 38 aminoácidos , una región N terminal extracelular y una región C terminal intracelular . [8] La región N terminal extracelular exhibe una variedad de elementos conservados que incluyen dominios similares a inmunoglobulina (Ig) o al factor de crecimiento epidérmico (EGF), repeticiones de fibronectina tipo III o regiones ricas en cisteína que son características de cada subfamilia de RTK; estos dominios contienen principalmente un sitio de unión a ligando, que se une a ligandos extracelulares , por ejemplo, un factor de crecimiento u hormona particular . [2] La región C terminal intracelular muestra el nivel más alto de conservación y comprende dominios catalíticos responsables de la actividad quinasa de estos receptores, que cataliza la autofosforilación del receptor y la fosforilación de tirosina de los sustratos RTK. [2]
En bioquímica , una quinasa es un tipo de enzima que transfiere grupos fosfato (ver más abajo) de moléculas donantes de alta energía , como ATP (ver más abajo) a moléculas diana específicas ( sustratos ); el proceso se denomina fosforilación . Lo contrario, una enzima que elimina los grupos fosfato de los objetivos, se conoce como fosfatasa . Las enzimas quinasas que fosforilan específicamente los aminoácidos de tirosina se denominan tirosina quinasas .
Cuando un factor de crecimiento se une al dominio extracelular de un RTK, su dimerización se desencadena con otros RTK adyacentes. La dimerización conduce a una activación rápida de los dominios cinasa citoplasmática de la proteína, siendo el primer sustrato para estos dominios el propio receptor. Como resultado, el receptor activado se autofosforila en múltiples residuos de tirosina intracelulares específicos .