Tirosina quinasa no receptora
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Tirosina quinasa no receptora
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CE no.2.7.10.2
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Una tirosina quinasa no receptora ( nRTK ) es citosol ic enzima que es responsable de catalizar la transferencia de un fosfato de grupo de un trifosfato de nucleósido donante, tales como ATP , a residuos de tirosina en proteínas . Las tirosina quinasas no receptoras son un subgrupo de la familia de proteínas tirosina quinasas , enzimas que pueden transferir el grupo fosfato del ATP a un residuo de tirosina de una proteína (fosforilación). Estas enzimas regulan muchas funciones celulares activando o desactivando otras enzimas en una célula.

A diferencia de las tirosina quinasas receptoras (RTK), el segundo subgrupo de tirosina quinasas, las tirosina quinasas no receptoras son enzimas citosólicas. Se han identificado treinta y dos tirosina quinasas no receptoras en células humanas ( EC 2.7.10.2 ). Las tirosina quinasas no receptoras regulan el crecimiento, proliferación, diferenciación, adhesión, migración y apoptosis celular , y son componentes críticos en la regulación del sistema inmunológico .

Función

La función principal de las nRTK es su participación en la transducción de señales en las células T y B activadas en el sistema inmunológico. [1] La señalización de muchos receptores depende de nRTK, incluidos los receptores de células T ( TCR ), receptores de células B ( BCR ), receptores de IL-2 ( IL-2R ), receptores de Ig, eritropoyetina ( EpoR ) y receptores de prolactina . Los receptores CD4 y CD8 en los linfocitos T requieren para su señalización el miembro de la familia Src Lck. Cuando el antígeno se une al receptor de células T, Lck se autofosforila y fosforila la cadena zeta del receptor de células T , posteriormente otro nRTK, Zap70 , se une a este receptor de células T y luego participa en eventos de señalización descendentes que median la activación transcripcional de citocinas. genes. Otro miembro de la familia Src, Lyn, participa en la señalización mediada por el receptor de células B. Lyn se activa mediante la estimulación del receptor de células B, lo que conduce al reclutamiento y fosforilación de nRTK, Syk , relacionado con Zap70 . Otra nRTK, Btk , también está implicado en la señalización mediada por el receptor de células B. Las mutaciones en el gen Btk son responsables de la agammaglobulinemia ligada al cromosoma X, [2] [3] una enfermedad caracterizada por la falta de células B maduras.

Estructura

A diferencia de las tirosina quinasas receptoras, las nRTK carecen de características similares a las de los receptores, como un dominio de unión a ligando extracelular y una región de expansión transmembrana . La mayoría de las nRTK están localizadas en el citoplasma, [4] pero algunas nRTK están ancladas a la membrana celular a través de la modificación amino-terminal . Estas enzimas suelen tener una construcción modular y los dominios individuales se unen mediante un enlazador flexible.secuencias. Uno de los dominios importantes de nRTK es el dominio catalítico de tirosina quinasa, que tiene aproximadamente 275 residuos de longitud. La estructura del dominio catalítico se puede dividir en un lóbulo pequeño y uno grande, donde el ATP se une al lóbulo pequeño y el sustrato proteico se une al lóbulo grande. Tras la unión de ATP y sustrato a nRTK, se produce la catálisis de la transferencia de fosfato en una hendidura entre estos dos lóbulos. Se encontró que las nRTK tienen alguna preferencia de secuencia alrededor del Tyr objetivo. Por ejemplo, la secuencia preferida de Src es Glu-Glu / Asp-Ile-Tyr-Gly / Glu-Glu-Phe y la secuencia preferida de Abl es Ile / Val-Tyr-Gly-Val-Leu / Val. [5]Diferentes secuencias preferidas alrededor de Tyr en Src y Abl sugieren que estos dos tipos de nRTK fosforilan diferentes dianas. Las tirosina quinasas no receptoras no contienen solo un dominio de tirosina quinasa, las nRTK también poseen dominios que median las interacciones proteína-proteína, proteína-lípido y proteína- ADN . Uno de los dominios de interacción proteína-proteína en nRTK son los dominios de homología Src 2 ( SH2 ) y 3 ( SH3 ). [6] El dominio SH2 más largo (~ 100 residuos) se une a los residuos de fosfotirosina (P-Tyr) de una manera específica de secuencia. El P-Tyr interactúa con el dominio SH en una hendidura profunda, que no puede unirse a Tyr no fosforilado. El dominio SH3 es más pequeño (~ 60 residuos) y se une a secuencias que contienen prolina capaces de formar unhélice de poliprolina tipo II . Algunas nRTK sin dominios SH2 y SH3 poseen algunos dominios específicos de subfamilia utilizados para interacciones proteína-proteína. Por ejemplo, dominios específicos que dirigen enzimas a la parte citoplásmica de los receptores de citocinas ( familia Jak ) o dos dominios: un dominio de unión a integrina y un dominio de unión a adhesión focal (familia Fak). El nRTK Abl posee los dominios SH2 y SH3, pero también posee otros dominios para interacciones: el dominio de unión a actina F y un dominio de unión al ADN contiene una señal de localización nuclear y se encuentra tanto en el núcleo como en el citoplasma. Además de los dominios SH2 y SH3, la subfamilia Btk / Tec de nRTK posee otro dominio modular, undominio de homología de pleckstrina (PH) . Estos dominios PH se unen a lípidos de fosfatidilinositol que se han fosforilado en posiciones particulares del grupo de cabeza. Estas enzimas pueden unirse a complejos de señalización activados en la membrana a través de interacciones del dominio PH con lípidos fosforilados de fosfatidilinositol. [7]

Regulación

El tema más común en la regulación de nRTK y RTK es la fosforilación de tirosina. Con pocas excepciones, la fosforilación de tirosinas en el bucle de activación de nRTK conduce a un aumento de la actividad enzimática. La fosforilación del bucle de activación se produce mediante trans-autofosforilación o fosforilación por diferentes nRTK. Es posible regular negativamente la actividad de la quinasa mediante la fosforilación de tirosinas fuera del circuito de activación. Las proteínas tirosina fosfatasas (PTP) restauran las nRTK a su estado basal de actividad. En algunos casos, las PTP regulan positivamente la actividad de las nRTK. [8]

Src y Abl

Las tirosina quinasas de la familia Src contienen la misma estructura típica: extremo miristoilado , una región de residuos cargados positivamente, una región corta con baja homología de secuencia, dominios SH3 y SH2, un dominio tirosina quinasa y una cola carboxi-terminal corta . Hay dos importantes sitios de fosforilación de tirosina reguladores. Para reprimir la actividad de la quinasa es posible mediante la fosforilación de Tyr-527 en la cola carboxi-terminal de Src por la nRTK Csk . [9] Mediante el experimento de v-Src, una variante oncogénica de Src, se confirmó la importancia de este sitio de fosforilación. Este v-Src oncogénico es un producto del virus del sarcoma de Rousy como resultado de un truncamiento carboxi-terminal, v-Src carece del sitio regulador negativo Tyr-527, lo que hace que esta enzima sea constitutivamente activa, lo que a su vez provoca un crecimiento incontrolado de células infectadas. [10] Además, la sustitución de esta tirosina por fenilalanina en c-Src da como resultado la activación. [11] Un segundo sitio de fosforilación reguladora en Src es Tyr-416. Este es un sitio de autofosforilación en el ciclo de activación. Se encontró que una fosforilación de Tyr-416 y Tyr-416 puede suprimir la capacidad de transformación de la mutación activadora Tyr-527 → Phe por la mutación Tyr-416 → Phe conduce a una estimulación máxima de la actividad quinasa. [11]

Tanto los dominios SH2 como SH3 son importantes para una regulación negativa de la actividad Src. [12] Las mutaciones en los dominios SH2 y SH3 que interrumpen la unión de la fosfotirosina conducen a la activación de la actividad quinasa. Aunque nRTK Abl contiene dominios SH3, SH2 y quinasa en el mismo orden lineal que en Src, la regulación de Abl es diferente. Abl carece del sitio de fosforilación regulador negativo que está presente en el terminal carboxi de Src, por lo que el terminal carboxi de Abl no tiene un papel funcional en el control de la actividad quinasa. A diferencia de Src, las mutaciones en el dominio SH2 de Abl que anula la unión de fosfotirosina no activan Abl in vivo. [13]Para la represión de la actividad quinasa de Abl es importante el dominio SH3; las mutaciones en el dominio SH3 dan como resultado la activación de Abl y la transformación celular. [14]

ZAP70 / Syk y JAK

La actividad quinasa de Syk está regulada por los dominios SH2. Se cree que la unión de los dos dominios SH2 a las secuencias ITAM (motivo de activación inmunorreceptor basado en tirosina) fosforiladas en tirosina en la cadena zeta del receptor de células T alivia una restricción inhibitoria sobre el dominio quinasa, lo que conduce a la estimulación de la actividad catalítica. [15] La actividad quinasa de Zap70 puede incrementarse mediante la fosforilación de Tyr-493 en el bucle de activación por el miembro de la familia Src Lck. Por el contrario, la fosforilación de Tyr-492 inhibe la actividad quinasa de Zap70; la mutación de Tyr-492 a fenilalanina da como resultado hiperactividad de Zap70. [dieciséis]

Los miembros de la familia Jak poseen un dominio de tirosina quinasa completamente funcional y, además, un dominio pseudoquinasa en el que la sustitución de varios residuos catalíticos clave conduce a la inactivación de la actividad quinasa. [17] Este dominio de pseudo-quinasa es enzimáticamente no funcional, pero quizás juega un papel en la regulación de la actividad de Jak. Los experimentos con un mutante del miembro de la familia Jak Tyk2 , en el que se elimina el dominio pseudo-quinasa, mostraron que esta enzima mutante carece de actividad catalítica in vitro y no es capaz de transducción de señales mediada por interferón. [18] En contraste, otro mutante de la familia Jak, Jak2, que también carece del dominio pseudo-quinasa, fue capaz de mediar en la señalización de la hormona del crecimiento. El papel del dominio pseudo-quinasa en la regulación de Jak aún no se comprende completamente. Hay dos sitios de fosforilación de tirosina dentro del circuito de activación. Se sabe que la autofosforilación de la primera de estas tirosinas es importante para la estimulación de la actividad de la tirosina quinasa y la función biológica, [19] pero el papel de la segunda tirosina no está claro.

Las JAK también están reguladas por proteínas SOCS (supresoras de señalización de citocinas). Estas proteínas contienen una secuencia de pseudo-sustrato que se cree que interfiere con la unión del sustrato de Jak y la transferencia de fosforilo. [20] Además de una secuencia de pseudosustrato, las proteínas SOCS poseen un dominio SH2 que se une a una fosfotirosina en el bucle de activación de Jak, [21] que puede facilitar la interacción entre la secuencia de pseudosustrato y el dominio de quinasa. La unión del dominio SH2 al bucle de activación también podría bloquear el acceso al sustrato directamente o alterar la conformación del bucle de activación para reprimir la actividad catalítica.

Inhibidores

La mutación en un gen para la tirosina quinasa no receptora puede resultar en una actividad aberrante de esta enzima. Esta actividad patológicamente aumentada de nRTK puede ser responsable del crecimiento y progresión de las células cancerosas, la inducción de resistencia a los fármacos, la formación de metástasis y la neovascularización tumoral . La inhibición de nRTK podría ayudar al tratamiento de estos tumores. Algunos de los inhibidores de nRTK ya se han probado como agentes anticancerígenos. Esta terapia dirigida bloquea los procesos intracelulares implicados en la transformación tumoral de células y / o el mantenimiento del fenotipo maligno de las células tumorales. Por lo general, anticuerpos monoclonales.se utilizan para el bloqueo dirigido de RTK, que bloquea el dominio extracelular del receptor y previene la unión de un ligando. Sin embargo, para el bloqueo específico de las nRTK, se utilizan sustancias de bajo peso molecular denominadas inhibidores de la tirosina quinasa (TKI), que bloquean la cascada de transducción a nivel intracitoesplasmático o directamente bloquean las nRTK.

Ejemplos de

Ejemplos de tirosina quinasas no receptoras incluyen:

  • Familia ABL
    • ABL1
    • ARG
  • Familia ACK
    • ACK1
    • TNK1
  • Familia CSK
    • CSK
    • MATK
  • Familia FAK
    • FAK
    • PYK2
  • Familia FES
    • FES
    • FER
  • Familia FRK
    • FRK
    • BRK
    • SRMS
  • Familia JAK
    • JAK1
    • JAK2
    • JAK3
    • TYK2
  • Familia SRC
    • SRC
    • FGR
    • FYN
    • SI1
    • BLK
    • HCK
    • LCK
    • LYN
  • Familia SYK
    • SYK
    • ZAP70
  • Familia TEC
    • TEC
    • BMX
    • BTK
    • ITK
    • TXK

Referencias

  1. ^ Weiss A, Littman DR (enero de 1994). "Transducción de señales por receptores de antígenos de linfocitos". Celular . 76 (2): 263–74. doi : 10.1016 / 0092-8674 (94) 90334-4 . PMID  8293463 . S2CID  13225245 .
  2. ^ Vihinen M, Vetrie D, Maniar HS, Ochs HD, Zhu Q, Vorechovský I, Webster AD, Notarangelo LD, Nilsson L, Sowadski JM (diciembre de 1994). "Base estructural de la agammaglobulinemia ligada al cromosoma X: una enfermedad de tirosina quinasa" . Proc. Natl. Acad. Sci. USA . 91 (26): 12803–7. Código bibliográfico : 1994PNAS ... 9112803V . doi : 10.1073 / pnas.91.26.12803 . PMC 45528 . PMID 7809124 .  
  3. ^ Tsukada S, Saffran DC, Rawlings DJ, Parolini O, Allen RC, Klisak I, Sparkes RS, Kubagawa H, Mohandas T, Quan S (enero de 1993). "Expresión deficiente de una tirosina quinasa citoplásmica de células B en agammaglobulinemia ligada al cromosoma X humano". Celular . 72 (2): 279–90. doi : 10.1016 / 0092-8674 (93) 90667-F . PMID 8425221 . S2CID 32339052 .  
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